8-羥基喹啉衍生物化合物庫的設(shè)計(jì)、合成與抗癌活性的初步研究.pdf

1、銅是人和動(dòng)物組織必需的微量元素之一。研究發(fā)現(xiàn)，銅在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，尤其是在腫瘤發(fā)生的早期階段，它能刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，從而促進(jìn)腫瘤血管生成。許多腫瘤細(xì)胞具有富集高濃度銅離子的特性，降低腫瘤細(xì)胞中的銅濃度是目前被認(rèn)為比較理想的抗腫瘤策略之一。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，四硫代鉬酸鹽tetrathiomolybdate（TM）、卡托普利captoril、鋅zinc和曲恩汀trientine等部分抗銅藥物在抗腫瘤治療中有一定功效。但是它

2、們的局限性表現(xiàn)為療期過長、副作用高、毒性大等。因此，研發(fā)低毒、高效的新型銅螯合劑作為抗腫瘤藥物尤為重要。 近期研究發(fā)現(xiàn)銅螯合劑8-羥基喹啉（8-OHQ）和5-氯7-碘-8-羥基喹啉（CQ）具有抗腫瘤活性。CQ和8-OHQ與Cu（Ⅱ）形成的復(fù)合物能夠抑制腫瘤細(xì)胞蛋白酶體活性。Vaira等采用X射線衍射法對(duì)CQ與Cu（Ⅱ）形成的復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析，證實(shí)CQ能與Cu（Ⅱ）形成穩(wěn)定的絡(luò)合物并且CQ與Cu（Ⅱ）的結(jié)合可能依賴于8位

3、羥基和吡啶環(huán)氮。 基于以上的研究結(jié)果，本課題假設(shè)8-OHQ和CQ的8位羥基與Cu（Ⅱ）結(jié)合后能對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生抑制活性：而當(dāng)8-OHQ和CQ的8位羥基被取代后將不能與銅發(fā)生絡(luò)合，從而對(duì)癌細(xì)胞沒有抑制活性。 本論文的主要分為兩個(gè)部分：首先利用紫外光譜滴定法測定了8-OHQ、CQ及其8位羥基用烷烴取代的衍生物與Cu（Ⅱ）的結(jié)合常數(shù)，并研究了8-OHQ、CQ及其衍生物對(duì)人乳腺癌細(xì)胞系MCF10DCIS.com（DCIS）的增殖抑制

4、作用；然后，運(yùn)用組合化學(xué)方法將8-羥基喹啉、2-甲基-8羥基喹啉、5-氯-8-羥基喹啉和5-氯-7碘-8-羥基喹啉這4種化合物與16種N-取代-氯乙酰氨化合物分別反應(yīng)，設(shè)計(jì)合成一個(gè)N-取代-2-（喹啉-8-氧代）乙酰胺化合物庫，并研究該化合物庫的化合物在人乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231中的生物活性。 結(jié)果： 1、利用紫外光譜滴定法證明8-OHQ和CQ與Cu（Ⅱ）在甲醇溶液中能夠發(fā)生結(jié)合并生成復(fù)合物，并且藥物與Cu（Ⅱ）

5、結(jié)合的化學(xué)計(jì)量比為2：1，而8位羥基被烷烴取代的8-OHQ衍生物在甲醇溶劑中不與Cu（Ⅱ）結(jié)合； 2、與CuCl2的混合物8-OHQ-Cu和CQ-Cu能抑制乳腺癌細(xì)胞中蛋白酶體活性并使細(xì)胞死亡，而8-OHQ衍生物沒有這種作用； 3、N-取代-2-（喹啉-8-氧代）乙酰胺化合物庫中有4個(gè)化合物＃11、＃12、＃13和＃414與CuCl2的混合物對(duì)MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞有活性，其活性接近于8-OHQ及CQ。

6、結(jié)論： 1、8-OHQ和CQ與Cu（Ⅱ）的絡(luò)合依賴于8-位羥基； 2、Cu（Ⅱ）在8-OHQ類化合物的抗癌作用中起著至關(guān)重要的作用； 3、N-取代-2-（喹啉-8-氧代）乙酰胺化合物庫中的＃11、＃12、＃13和＃414與CuCl2的混合物對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞有活性，說明8-OHQ的8位羥基被空間位阻較小的供電子基取代后對(duì)其抗癌活性較為有利。 創(chuàng)新點(diǎn)： 本文提出假設(shè)，即8-OHQ和CQ的8位

7、羥基與Cu（Ⅱ）結(jié)合后對(duì)腫瘤細(xì)胞有活性，并利用紫外光譜滴定法測定了8-OHQ-Cu（Ⅱ）和CQ-Cu（Ⅱ）在甲醇中的結(jié)合常數(shù)，初步闡述了8-OHQ和CQ與Cu（Ⅱ）的結(jié)合常數(shù)與其抗癌活性之間的關(guān)系。運(yùn)用組合化學(xué)平行合成法，首次合成了一個(gè)8-OHQ衍生物化合物庫，并初步探討了8-OHQ衍生物對(duì)抗癌細(xì)胞的活性機(jī)制。本課題為今后深入研究8-羥基喹啉類化合物在抗癌活性中的機(jī)理提供了重要的理論依據(jù)，也為今后優(yōu)化和開發(fā)新型的抗腫瘤的銅配合物奠定了良