含氮雜環(huán)化合物——吡唑衍生物的設計、合成與生物活性研究.pdf

1、吡唑環(huán)是很多天然化合物的核心結(jié)構(gòu)之一，越來越多的研究表明吡唑類化合物具有消炎、止痛、退熱、抑菌、殺菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血劑等藥理活性。鑒于吡唑化合物在有機合成以及藥物中的重要性，有機合成化學家對吡唑的合成與應用進行了廣泛的研究。 本研究的主要目的是以環(huán)氧烷為原料，利用吡唑化合物的親核性進行開環(huán)反應，探討新的反應條件，合成一系列新型吡唑衍生物，進行生物活性評價，篩選有潛力的細胞凋亡誘導劑。 1．以3-芳氧基-1，2-環(huán)

2、氧丙烷與3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯為原料，通過堿催化開環(huán)反應，區(qū)域選擇性地合成1-(2-羥基-3-芳香氧基丙基)-3-芳香基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物，收率為62～93﹪。3-(4-氯苯基)-1-(2-羥基-3-4(2-硝基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯由<'13>CNMR、<'1>H NMR、IR、及HRMS進行了表征，其它產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)均由<'1>HNMR、IR、及HRMS進行了表征。 2．在合成1-(2

3、-羥基-3-芳香氧基丙基)-3-芳香基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物的基礎(chǔ)上，對其生物活性進行了研究。生物活性實驗的結(jié)果表明，15種化合物3a-3o均能有效的抑制A549細胞的繁殖。其中，3i能夠有效的抑制A549細胞的生長繁殖；3f能很好的分化A549細胞；3g作用于A549細胞時，能有效的誘導細胞逐漸形成空泡從而導致細胞凋亡。 3．以合成的1-(2-羥基-3-芳香氧基丙基)-3-芳香基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物為原料

4、，首先在氫氧化鉀醇溶液中進行水解反應，制備1-(2-羥基-3-芳香氧基丙基)-3-芳香基-1H-吡唑-5-甲酸衍生物，收率為84-99﹪。然后得到的1-(2-羥基-3-芳香氧基丙基)-3-芳香基-1H-吡唑-5-甲酸衍生物在對甲苯磺酸存在下通過自身關(guān)環(huán)內(nèi)酯化得到6-(芳香氧基甲基)-2-芳香基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮衍生物，收率54～98﹪，產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)均由<'1>H NMR、IR、及MS進行了表征

5、。 4．以3-芳氧基-1，2-環(huán)氧丙烷與3-芳香基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯為原料，在無溶劑微波照射的條件下進行反應，位置選擇性地得到6-(芳香氧基甲基)-2-芳香基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮衍生物，收率53～78﹪，產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)均由<'1>HNMR、IR、及MS進行了表征，提出了合理的反應機理．總之，本論文通過對環(huán)氧烷與取代吡唑的親核開環(huán)反應的研究，合成了1-(2-羥基-3-芳香氧基丙基)-

6、3-芳香基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、1-(2-羥基-3-芳香氧基丙基)-3-芳香基-1H-吡唑-5-甲酸、6-(芳香氧基甲基)-2-芳香基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮三個系列的吡唑衍生物，并將一種新穎、高效、綠色的微波輻射的反應方法應用到6-(芳香氧基甲基)-2-芳香基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮衍生物的合成中，大大縮短了反應時間，提高了反應效率，并簡化了反應操作