（5-氟尿嘧啶-1-乙酸）-7-蛇葡萄素酯的合成以及活性的初步研究.pdf

1、黃酮類化合物廣泛存在于自然界中，是植物在長期自然選擇過程中產(chǎn)生的一些次級(jí)代謝產(chǎn)物，黃酮類化合物具有廣譜的藥理活性和較低毒性，尤其在治療心血管疾病、抗腫瘤、抗病毒等方面都有顯著的生理活性，因此已成為國內(nèi)外天然藥物開發(fā)利用研究的熱點(diǎn)。特別是近年來對其化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的相關(guān)性研究越來越受重視，這對從自然界中尋找黃酮先導(dǎo)化合物和進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造或修飾，以及對創(chuàng)制新藥都具有重要意義。 蛇葡萄素屬于黃酮類化合物。近年來我們發(fā)現(xiàn)蛇葡萄素是一種很

2、強(qiáng)的酪氨酸酶抑制劑，蛇葡萄素在小鼠體內(nèi)有抑制黑色素瘤生長的作用，在體外可顯著抑制人早幼粒細(xì)胞白血病HL-60、K562細(xì)胞、人鼻咽癌HK-1細(xì)胞、人肝癌BEL-7402細(xì)胞、人乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖。 蛇葡萄素具有毒性低而來源廣泛，提取率高的優(yōu)點(diǎn)。但其穩(wěn)定性較差，易發(fā)生氧化反應(yīng)，不溶于氯仿，乙醚，易溶于乙醇，甲醇，溶于熱水。這樣的性質(zhì)給實(shí)際應(yīng)用帶來困難，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造或修飾是解決這些問題的一個(gè)好辦法。 5-氟尿嘧啶是嘧啶

3、類抗代謝物，抗瘤譜廣。40多年來，5-氟尿嘧啶始終作為首選抗代謝藥用于臨床治療結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌等多種癌癥。但由于首過代謝顯著及親脂性較低，5-氟尿嘧啶的生物利用度低，影響抗腫瘤療效，且其治療劑量與中毒劑量接近。為克服臨床應(yīng)用時(shí)存在的惡心、嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、體重減輕、白細(xì)胞與血小板下降等副作用，對5-FU的衍生物的合成、藥理、毒理、代謝等進(jìn)行了大量的研究，以尋求5-FU的前體藥物。結(jié)果表明：將5-FU適當(dāng)衍生化可克服其吸收差的缺點(diǎn)，

4、同時(shí)可提高選擇性，降低毒副作用。黃酮類化合物因?yàn)榉肿佣逊e而溶解度較小，限制了在藥劑學(xué)中的應(yīng)用。在蛇葡萄素的酚羥基上引入較大的基團(tuán)后，由于存在加大的位阻，可以使A、B、C環(huán)之間的二面角增大，阻礙分子相互接近，削弱了分子間作用力，從而有可能提高化合物的水溶性。 將5-FU適當(dāng)衍生化可克服其吸收差的缺點(diǎn)，同時(shí)可提高選擇性，降低毒副作用，而且同時(shí)Amp能較大程度增強(qiáng)化療藥的抑瘤作用。因此，可以運(yùn)用藥物拼合原理，將蛇葡萄素和5-氟尿嘧啶通

5、過酯鍵連接在一起，制成水溶性較大的新衍生物作為前藥。產(chǎn)物在人體內(nèi)酯酶的作用下分解，發(fā)揮療效，兩種藥物在藥理活性上又可以相互促進(jìn)，達(dá)到增強(qiáng)療效、減輕毒副作用的目的。而且成酯后的藥物要通過酯酶水解才可以釋放出來，有延長作用時(shí)間。 因而進(jìn)行了一個(gè)三部反應(yīng)的衍生物合成。第一步：使5-氟尿嘧啶與氯乙酸在氫氧化鈉水溶液中反應(yīng)，制備出5-氟尿嘧啶-1-乙酸。第二步：用氯化亞砜做酰化劑，在N，N-二甲基甲酰胺的催化下，使5-氟尿嘧啶-1-乙酸酰