2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、5-氟尿嘧啶(5-FU)是嘧啶類似物,在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸后,而具有抗腫瘤活性,是治療結(jié)腸癌的首選化療藥物。但是5-FU的普通口服制劑給藥后吸收不完全,生物利用度低,胃腸道毒副作用大,這些極大的影響了5-FU的臨床應(yīng)用。5-氟尿嘧啶-1-乙酸(5-FUA)是5-FU的羧基化衍生物,其藥理作用經(jīng)證實與5-FU相同,具有抗腫瘤作用,但毒副作用相對較小。
  α-環(huán)糊精(α-CD)在胃腸道中很少被吸收,但是可以被α-淀粉

2、酶和結(jié)腸內(nèi)微生物群落酵解為小分子糖類。本研究擬將5-FUA與α-CD通過酯鍵相連接,制備成前藥5-氟尿嘧啶-1-乙酸-α-環(huán)糊精結(jié)合物。前藥在腸道內(nèi)α-淀粉酶及結(jié)腸細菌糖苷酶的相互作用下水解釋放出5-FUA,發(fā)揮前藥的結(jié)腸靶向作用。
  目的:
  將5-FUA與α-CD通過酯鍵相連接,制備成前藥5-氟尿嘧啶-1-乙酸-α-環(huán)糊精結(jié)合物,并進行體外酶溶液的釋放研究和相關(guān)動物實驗研究。
  方法:
  1根據(jù)文獻方

3、法,以α-氯乙酸和5-氟尿嘧啶為原料,在100℃高溫和pH=10的堿性環(huán)境下反應(yīng)生成5-FUA,分離純化后,測定熔點,并對其進行質(zhì)譜、紅外和核磁鑒定。
  2將制備的5-FUA溶解于適量的干燥DMF中,加入縮合劑羰基二咪唑(CDI),室溫條件下攪拌反應(yīng)3h。將等摩爾的α-CD溶于干燥的DMF中,滴加到反應(yīng)液中,繼續(xù)反應(yīng)48h生成5-氟尿嘧啶-1-乙酸-α-環(huán)糊精結(jié)合物,加入丙酮使產(chǎn)物析出。產(chǎn)物經(jīng)大孔吸附樹脂Diaion-HP20純

4、化后,稱取適量,在強堿條件下水解,采用高效液相色譜法(HPLC)及質(zhì)譜法(MS)測定結(jié)合物的取代度。
  3對5-氟尿嘧啶-1-乙酸-α-環(huán)糊精結(jié)合物進行體外釋放研究:建立HPLC法測定5-FUA的含量,并考察了前藥在α-淀粉酶溶液、羧酸酯酶溶液和兩者混合溶液中的水解行為;考察了前藥pH1.2鹽酸溶液、pH6.8磷酸鹽緩沖液和pH11硼砂-碳酸鈉緩沖液等不同pH溶液中的水解行為,并繪制了單取代產(chǎn)物的1gK-pH曲線。
  4

5、將Wistar大鼠胃內(nèi)容物以pH1.2的鹽酸溶液稀釋10倍,小腸及盲腸內(nèi)容物以pH6.8的磷酸鹽緩沖液稀釋10倍,濾去不溶性大顆粒,加入定量前藥。建立HPLC法測定藥物含量,在1、2、3、5、8和12h取樣檢測,并繪制前藥的水解曲線。
  以Wistar大鼠為受試動物,將前藥5-氟尿嘧啶-1-乙酸-α-環(huán)糊精結(jié)合物溶于生理鹽水灌胃給藥,于4h、8h、12h和24h時處死大鼠,取胃、小腸和大腸組織及其內(nèi)容物,冷凍儲藏備用。建立HPL

6、C法分別測定其藥物含量,并繪制相關(guān)柱狀圖。
  結(jié)果:
  1確定的合成工藝為:當5-氟尿嘧啶與α-氯乙酸的反應(yīng)比例為1∶1.2時,在反應(yīng)溫度100℃條件下反應(yīng)6h時,產(chǎn)率最高,為45.4%。所得產(chǎn)物熔點為272C,經(jīng)質(zhì)譜、紅外和核磁測定,證明產(chǎn)物為目標化合物5-FUA。
  2結(jié)合物經(jīng)甲醇-水溶液梯度洗脫,在10%-30%的洗脫液中檢測到結(jié)合物。其中,10%洗脫產(chǎn)物中5-FUA占羥基百分比為4.0%,為單取代產(chǎn)物(稱

7、為產(chǎn)物一);30%洗脫產(chǎn)物中5-FUA占羥基百分比為8.9%,為雙取代產(chǎn)物(稱為產(chǎn)物二)。
  3建立了HPLC法測定酶溶液中5-FUA的含量,檢測波長為271nm,經(jīng)方法學驗證,溶劑和其他物質(zhì)對主藥的檢測無干擾,所用方法準確、靈敏,適用于5-FUA的含量檢測;不同取代度的前藥在α-淀粉酶和羧酸酯酶混合溶液中的水解率高于α-淀粉酶溶液和羧酸酯酶溶液的水解率,且單取代產(chǎn)物水解速率明顯高于二取代產(chǎn)物。由前藥的1gK-pH曲線知,前藥的

8、水解速率隨溶液pH的升高而加快。
  4動物實驗研究:建立了HPLC法測定胃、小腸和大腸組織及其內(nèi)容物中藥物濃度,檢測波長為274nm,且空白組織和內(nèi)容物不干擾主藥的測定。不同取代度的前藥在盲腸內(nèi)容物溶液中水解率最高,在胃內(nèi)容物溶液中水解率最低;并且,單取代產(chǎn)物的水解率高于雙取代產(chǎn)物的水解率。與此相對應(yīng)的是,前藥在大鼠大腸段的藥物釋放量最高,其組織和內(nèi)容物中藥物含量最高;而在胃部幾乎不釋藥,其組織和內(nèi)容物中未曾檢測到藥物。

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