CTGF、HIF-1α和VEGF在子宮頸浸潤性鱗狀細胞癌癌變中的表達及意義.pdf

1、目的：子宮頸鱗狀細胞癌（cervical sqamous cell carcinoma， CSCC）是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，在全球范圍內(nèi)占女性惡性腫瘤發(fā)病率的第二位。在我國，近年來子宮頸鱗狀細胞癌有發(fā)病年輕化的趨勢，嚴(yán)重影響著婦女健康。宮頸上皮瘤變( cervical intraepithelial neoplasia，CIN)即CSCC的癌前病變，研究CIN的生物學(xué)特性及其癌變機制，對早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療CSCC具有

2、重要的意義。
　　 結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor, CTGF)是高度保守的即刻早期基因CCN(CTGF，Cyr61，Nov)家族中的一員。hCTGF可在機體多種組織器官，如心、腦、腎、肺、肝及胎盤中表達。CTGF具有刺激細胞的有絲分裂和成纖維細胞增殖、介導(dǎo)細胞黏附和趨化作用、促進血管生成等生物學(xué)功能，尤其在腫瘤生長和血管生成方面與多種促血管生成因子，如VEGF(vascular

3、 endothelial growth factor,VEGF)、HIF-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)關(guān)系密切，但內(nèi)在機制尚不完全清楚。有研究結(jié)果顯示，CTGF與多種腫瘤如甲狀腺癌、肝癌、浸潤性胃癌、肺腺癌、食管鱗狀細胞癌等的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。國外wong等[8]．應(yīng)用定量逆轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈擴增技術(shù)研究29例子宮頸鱗狀細胞癌標(biāo)本和18例對照標(biāo)本中的表達結(jié)果提示，正常宮頸上皮表達高于宮頸鱗癌。國內(nèi)目

4、前，有關(guān)子宮頸鱗狀細胞癌中CTGF表達的文獻報道很少，且CTGF聯(lián)合兩種較強的促血管新生因子HIF-1α及VEGF，研究其在子宮頸鱗狀細胞癌發(fā)生發(fā)展中的作用及相互作用機制更鮮有報道。
　　 因此，本研究擬以免疫組化方法探討正常宮頸鱗狀上皮、宮頸上皮內(nèi)瘤變、子宮頸浸潤性鱗狀細胞癌中CTGF,HIF-1α和VEGF的表達情況，以進一步闡明CTGF是否可以作為CIN發(fā)展成癌的一個早期標(biāo)志或信號，而應(yīng)用于篩查和評估高危人群，以期對于宮頸

5、癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷有一定的臨床意義。
　　 方法：采用免疫組織化學(xué)（EliVisionTM plus兩步法）檢測20例正常宮頸鱗狀上皮、52例宮頸上皮內(nèi)瘤變（包括CINⅠ22例、CINⅡ14例、CINⅢ16例)和56例宮頸浸潤性鱗狀細胞癌（高中分化27例、低分化29例）中CTGF、HIF-1α、VEGF的表達情況及其相互關(guān)系，分析其在宮頸鱗狀上皮癌變及其進展中的可能意義。
　　 結(jié)果：
　　 1 CTGF的表達情

6、況
　　 CTGF蛋白在正常宮頸上皮、CIN和子宮頸浸潤性鱗狀細胞癌組的陽性表達率分別為10.00％、44.23％和92.85％。子宮頸浸潤性鱗狀細胞癌陽性表達率和CIN組陽性表達率均明顯高于正常組(P＜0.05)，同時，宮頸浸潤性鱗狀細胞癌組的陽性表達率也高于CIN組陽性表達率(P＜0.05)。從正常宮頸上皮、CIN到子宮頸浸潤性鱗狀細胞癌，CTGF的表達呈不斷升高的趨勢。進一步研究表明，CTGF的陽性表達率也隨著CCIN級別

7、的升高而增高，CINⅠ、Ⅱ和Ⅲ組中CTGF的陽性表達率分別為31.82％、50.00％和80.77％(x2=9.638，P＜0.05)，高級別CIN組（CINⅢ）中CTGF蛋白的陽性表達率均高于低級別CIN組（CINⅠ、CINⅡ）(P＜0.05)。在宮頸癌病例中，CTGF表達與腫瘤分化程度密切相關(guān)，隨宮頸癌分化程度降低，CTGF表達率呈升高趨勢，CTGF在高中分化宮頸鱗狀細胞癌中的表達明顯低于低分化組(85.16％vs100％，x2=4

8、.513，P＜0.05)。
　　 2 HIF-1α的表達情況
　　 HIF-1α蛋白在正常宮頸上皮、CIN和子宮頸浸潤性鱗狀細胞癌組織中的陽性表達率分別為15.00％、44.23％和82.14％，從正常宮頸上皮、CIN到子宮頸浸潤性鱗狀細胞癌HIF-1α表達陽性率呈不斷升高的趨勢。宮頸浸潤性鱗狀細胞癌組的HIF-1α蛋白的陽性表達率明顯高于正常和CIN組(P＜0.05)。同時，宮頸浸潤性鱗狀細胞癌組的陽性表達率也高于CI

9、N組陽性表達率(P＜0.05)，HIF-1α,在CIN中的陽性表達率也隨CIN級別的升高而增高，CINⅠ級、CINⅡ級、CINⅢ級HIF-1α蛋白的陽性表達率分別為31.82％、50.00％、80.77％(x2=10.888，P＜0.05)。其中高級別CIN組( CINⅢ)的HIF-1α蛋白的陽性表達率均明顯高于低級別CIN組(CINⅠ和CINⅡ，P＜0.05)。
　　 3 VEGF的表達情況
　　 20例正常宮頸上皮、

10、52例CIN和56例宮頸浸潤性鱗狀細胞癌中VEGF的陽性表達率分別為10.00％、53.85％和80.36％。從正常宮頸上皮、CIN到宮頸浸潤性鱗狀細胞癌VEGF表達呈不斷增高的趨勢。子宮頸浸潤性鱗狀細胞癌和CIN組VEGF的陽性表達率明顯高于正常組(P＜0.05)，宮頸浸潤性鱗狀細胞癌組的陽性表達率也高于CIN組(P＜0.05)。在不同級別的CIN組織中VEGF蛋白的陽性表達率隨CIN級別的升高而增高，CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ組中

11、VEGF的陽性表達率分別為36.36％、42.86％和81.25％(x2=11.968，P＜0.05)。高級別CIN組(CINⅢ)VEGF蛋白的陽性表達率均明顯高于低級別CIN組(CINⅠ和CINⅡ，P＜0.05)。
　　 4 CTGF與HIF-1α及VEGF表達的相關(guān)關(guān)系
　　 在128例正常、CIN及宮頸浸潤性鱗狀細胞癌病例中CTGF呈陽性表達的77例中和HIF-1α有重復(fù)陽性表達的為57例，20例呈HIF-1α陰性

12、表達；CTGF呈陰性表達的51例中有15例呈HIF-1α陽性表達，36例呈HIF-1α陰性表達。統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果表明，本實驗各組中CTGF與HIF-1α不存在相關(guān)關(guān)系(x2=24.818，P=0.402)。
　　 CTGF呈陽性表達的77例中，VEGF陽性表達陽性率為66.23％(51/77)，而CTGF呈陰性表達的51例中，VEGF陽性表達率47.06％(24/51)。CTGF在各組病例中的表達與VEGF不存在相關(guān)關(guān)系(x2=4

13、.657，P=O.187)。
　　 5 宮頸浸潤性鱗狀細胞癌中CTGF、HF-1α和VEGF表達的臨床病理意義
　　 CTGF在宮頸浸潤性鱗狀細胞癌中的表達與腫瘤分化程度密切相關(guān)，高中分化鱗癌組織CTGF陽性表達率明顯高于低分化鱗狀細胞癌(P＜0.05)。本研究結(jié)果顯示，CTGF、HIF-1α、VEGF的表達與其它臨床病理因素之間無相關(guān)關(guān)系。
　　 結(jié)論：
　　 1從正常宮頸上皮、CIN到宮頸浸潤性鱗狀細

14、胞癌CTGF的陽性率呈不斷升高的趨勢，且CTGF的陽性率隨CIN級別的增高而增高，推測CTGF在子宮頸鱗狀細胞癌癌變過程中可能發(fā)揮重要作用。在子宮頸癌中，CTGF表達與腫瘤分化程度密切相關(guān)，隨宮頸癌分化程度降低，CTGF表達率呈升高趨勢。
　　 2 HIF-1α和VEGF在子宮頸浸潤性鱗狀細胞癌及CIN中的表達均明顯高于正常子宮頸鱗狀上皮。HIF-1α和VEGF的陽性率隨CIN級別的增高而增高。
　　 3 CTGF分別與