肝動脈栓塞化療聯(lián)合射頻消融和CIK治療原發(fā)性肝癌的實驗和臨床研究.pdf

1、微創(chuàng)是治療原發(fā)性肝癌(Primary hepatocellular carcinoma，HCC)的一種有效手段，經(jīng)動脈導(dǎo)管栓塞化療(Transcatheter aterial chemoembolization，TACE)聯(lián)合射頻消融(Radiofrequeny ablation，RFA))和細胞因子誘導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)細胞(cytokine induced killer cells，CIK)序貫治療原發(fā)性肝癌是一種綜合治療模式，它為肝癌治

2、療提供了新的治療思路和策略。本課題主要對其進行相關(guān)實驗和臨床方面的系列研究。 第一部分 多極射頻消融在活體豬肝中的實驗研究 目的：觀察消融電極展開不同直徑、消融時間與組織壞死的關(guān)系，并評價消融區(qū)域組織壞死程度，了解多極射頻消融在近膽囊部位和近結(jié)腸部位肝臟消融對膽囊和結(jié)腸肝曲的影響。材料與方法飼養(yǎng)家豬共6只，體重47±2.5kg／只。靜脈麻醉，在每一個肝臟內(nèi)共確定5個位點進行射頻消融。將消融電極展開到3cm行5min和10

3、min消融治療；消融電極展開到最大直徑為5cm，分別行5min、10min和15min組織問消融處理。治療包括在離膽囊床約5mm±1mm距離行10min射頻消融，在相當于人體肝臟第六段位置離結(jié)腸肝曲5mm±1mm處，展開電極至3cm行10min射頻消融，并觀察結(jié)果。結(jié)果：消融電極打開到3cm行5min治療，局部消融區(qū)域組織達到完全壞死；在打開到3cm時行l(wèi)0min同5min消融治療壞死范圍相似。消融電極展開到最大直徑為5cm，5min消

4、融組織間有活性成分，顯示消融時間不足，15min可保證消融區(qū)域組織完全壞死，10min也可保證消融區(qū)域完全壞死。大體病理上消融相鄰區(qū)域膽囊，結(jié)腸未見有壞死，鏡下病理顯示膽囊壁、結(jié)腸周圍有慢性炎癥并有纖維增生表現(xiàn)。結(jié)論：多極射頻消融可根據(jù)需要調(diào)整消融范圍，對肝內(nèi)病變進行相對適型消融，在肝內(nèi)特殊部位如接近膽囊區(qū)域、結(jié)腸肝曲部位可發(fā)揮較好的作用，而對正常組織結(jié)構(gòu)損傷小。 第二部分單極“灌注式”射頻消融在活體豬肝中的實驗研究

5、 目的：觀察單極“灌注式”射頻消融時間與消融范圍的相關(guān)性；對第一和第二肝門區(qū)組織消融處理，了解消融治療對門靜脈、肝動脈及膽管系統(tǒng)的影響及其病理改變。實驗材料與方法單極“灌注式”射頻消融基礎(chǔ)功率設(shè)定為60W，消融時間可自行設(shè)定。試驗對象選用健康家豬供6只，體重47kg±2.5kg／只。手術(shù)前及手術(shù)中麻醉同第一部分。在每一個肝臟實質(zhì)內(nèi)共確定3個位點進行射頻消融，時間分別為5min，10min，15min。并測定消融范圍和消融區(qū)域中組織的

6、壞死程度。比較兩組間消融范圍大小及消融區(qū)域的壞死程度。對第二肝門的部位和第一肝門出肝分別進行5min和10min射頻消融處理。結(jié)果大體標本上不同時間產(chǎn)生的結(jié)果為組織消融范圍不同，形態(tài)相似，呈橢圓型。3min，5min，10min消融時間產(chǎn)生壞死長徑分別為2.7cm±0.2cm，4.6cm±1.1cm，5.8cm±0.7cm，3min消融區(qū)域肝組織部分壞死；在大體標本上第一和第二肝門區(qū)消融壞死范圍寬徑分別為3.2cm±1.1cm，3．cm

7、3±0.4cm，第一肝門區(qū)和第二肝門區(qū)血管壁、膽管系統(tǒng)未見有明確破壞，病理結(jié)果顯示血管壁和膽管壁有炎癥細胞浸潤。第二肝門區(qū)消融，病理結(jié)果顯示：5／6例鄰近血管壁的消融區(qū)域完全壞死，1／6例顯示在鄰近血管壁正常肝組織中合并有大片狀壞死。第一肝門區(qū)消融結(jié)果，病理分析消融中心部位肝組織完全壞死，4／6例鄰近血管壁的消融區(qū)域完全壞死，2／6例顯示在鄰近血管壁正常肝組織中合并有大片狀壞死。結(jié)論單極“灌注式”射頻可根據(jù)病灶大小決定消融時間，單點保證

8、消融時間在5min以上；對肝門區(qū)組織消融過程中對門靜脈、肝動脈、肝門區(qū)膽管系統(tǒng)影響較少，對外科手術(shù)難度較大的肝門區(qū)腫塊(肝實質(zhì)起源)可考慮運用單極射頻消融治療。 第三部分 肝動脈栓塞化療及與聯(lián)合CT導(dǎo)向射頻消融術(shù)治療 Ⅱa、Ⅱb期肝癌的對比研究 目的：探討肝動脈栓塞化療以及聯(lián)合CT導(dǎo)向下的射頻消融治療中、晚期原發(fā)性肝癌的療效，并對比評價兩者的療效。方法 34例Ⅱa、Ⅱb期原發(fā)性肝癌患者在同期治療中分為A、B兩組。

9、A組：經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞化療組(TACE組)，共14例；B組：肝動脈栓塞化療聯(lián)合CT導(dǎo)向下的射頻消融治療組(聯(lián)合治療組)，共20例。結(jié)果 TACE組的完全壞死率、初次復(fù)發(fā)率及1年存活率分別21.4％、42.86％和57.1％；而聯(lián)合治療組分別為85.00％、15％和90％。兩組間完全壞死率、初次復(fù)發(fā)率及1年生存率的差異皆有顯著性意義(其相應(yīng)P值分別為0.039，0.04，0.088)。結(jié)論 肝動脈栓塞化療聯(lián)合CT導(dǎo)向下的射頻消融治療效果

10、明顯優(yōu)于單純栓塞化療。 評價研究 第四部分 <'18>FDG-PET/CT對評價TACE聯(lián)合RFA治療原發(fā)性肝癌的效果價值 目的：原發(fā)性肝癌經(jīng)動脈導(dǎo)管栓塞化療(transcatheter arterial chemo-emblization，TACE)聯(lián)合射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)治療后，由于受肝內(nèi)沉積的碘化油干擾，CT平掃及增強CT掃描對判斷是否有腫瘤殘留存在一定的困

11、難，而<'18>FDG-PET/CT在判斷腫瘤殘留上具有優(yōu)勢。本研究對14例原發(fā)性肝癌經(jīng)TACE聯(lián)合RFA治療2-3周后，采用增強CT掃描和<'18>FDG-PET/CT檢查是否存在腫瘤殘留，然后將檢查結(jié)果進行對比分析，了解CT和<'18>FDG-PET/CT在判斷腫瘤殘留上的差異，并根據(jù)<'18>FDG-PET/CT的結(jié)果指導(dǎo)腫瘤治療。材料與方法 本組14例原發(fā)性肝癌患者共有19個病變，腫瘤最長直徑為0.8～16.0cm。12例為經(jīng)

12、TACE聯(lián)合RFA治療的病例；2例為肝癌手術(shù)后復(fù)發(fā)，1例患者肝內(nèi)共發(fā)現(xiàn)有3個病變，直徑為O.8cm、2.1cm、3.8cm，1例術(shù)后復(fù)發(fā)患者肝內(nèi)病變直徑為3.0cm。經(jīng)過TACE聯(lián)合RFA治療后2～3周，對比CT和<'18>FDG-PET/CT檢查的結(jié)果；如發(fā)現(xiàn)有腫瘤殘留，在2～3周內(nèi)對其進一步行RFA治療。結(jié)果：在14例患者經(jīng)一次TACE聯(lián)合一次RFA治療2～3周，經(jīng)病變區(qū)域活檢及數(shù)字減影血管造影等檢查發(fā)現(xiàn)12例有部分腫瘤殘留，腫瘤殘

13、留最長直徑為1.0～2.1cm，CT增強掃描檢查檢出5例，<'18>FDG-PET/CT檢出有11例殘留，CT與<'18>FDG-PET/CT檢出率分別為41.7％及91.7％。根據(jù)檢查結(jié)果，在2～3周內(nèi)經(jīng)過第二次RFA治療后，<'18>FDG-PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)10例患者腫瘤無殘留，另1例6周后復(fù)查<'18>FDG-PET/CT發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)病變未控。結(jié)論在原發(fā)性肝癌經(jīng)TACE聯(lián)合RFA治療以及手術(shù)后，<'18>FDG-PET/CT對判斷

14、腫瘤殘留以及根據(jù)檢查結(jié)果指導(dǎo)RFA治療較增強CT檢查具有的優(yōu)勢。 第五部分經(jīng)肝動脈栓塞化療序貫聯(lián)合射頻消融和細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞治療肝細胞癌的對照研究 目的：隨機對照研究一組經(jīng)肝動脈栓塞化療(TACE，transcatheter arerial chemoeblization)序貫聯(lián)合CT導(dǎo)向下射頻消融(RFA，radiofrequency ablation)與TACE序貫聯(lián)合CT導(dǎo)向下RFA及細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞

15、(CIK，cytokineinduced killer cells)細胞經(jīng)肝動脈灌注治療原發(fā)性肝癌(primary hepatocellular carcinoma，HCC)的病例，并評價兩種方法在HCC治療中的療效和抗病毒作用。方法 2002年7月～2004年3月在我科確為HCC有95例，符合入組標準的共37例患者， 37例HCC經(jīng)TACE序貫聯(lián)合RFA治療后6～8周，經(jīng)臨床評價無明確殘留病變，進行分組治療。聯(lián)合CIK治療組31例患者

16、，首先連續(xù)完成4次CIK細胞經(jīng)靜脈回輸，6例患者經(jīng)肝動脈回輸，每次間隔時間為1～3周，再每4周1次，行4次CIK細胞經(jīng)回輸，每次回輸CIK的數(shù)量為(1.1～1.5)×10<'10>，兩次共行8次回輸?；颊唠S訪1年以上并每1～2月評價腫瘤情況。TACE聯(lián)合RFA治療組16例患者出院每1～2月評價腫瘤情況，隨訪1年以上。結(jié)果 2組病例1年生存期均達到100％。聯(lián)合CIK組共21例，6個月內(nèi)復(fù)發(fā)1例；1年內(nèi)共2例復(fù)發(fā)，1例為肝內(nèi)復(fù)發(fā)，1例為肝

17、門區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，19例為無瘤生存(90.32％)。TACE聯(lián)合RFA治療組16例中6月內(nèi)1例復(fù)發(fā)，1年內(nèi)共有2例復(fù)發(fā)，其中2例為肝內(nèi)復(fù)發(fā)，1例為肺轉(zhuǎn)移，20例為無瘤生存(76.92％)。聯(lián)合CIK治療組6個月和1年無瘤生存率分別為(20／21)95.24％和(19／21)90.48％，TACE聯(lián)合RFA治療組6個月和1年無瘤生存率分別為15／16(93.75％)和13／16(81.25％)， Wilcoxon檢驗2組比較6個月無瘤生

18、存期P=0.435，12個月無瘤生存期p=0.091。聯(lián)合CIK組，治療前HBV-DNA含量小于1.0×10<'3>者為10例，治療后上升到18例，其中有2例乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰。治療前HBV-DNA含量在1.0×10<'3>～1.0×10<'6>之間者為10例，治療后為3例，治療前HBV-DNA含量在1.0×10<'6>以上者1例，治療后為1.6×10<'4>。而TACE聯(lián)合RFA治療組僅1例血HBV-DNA含量由治療前的1.1×10<'