抑胃肽對胰島素、胰高血糖素分泌及血糖波動的影響.pdf

1、背景:
　　 2型糖尿病(T2DM)是一種由于胰島素分泌和/或作用缺陷引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。隨著對疾病的研究發(fā)現，2型糖尿病血糖代謝紊亂的重要原因是β細胞胰島素分泌缺陷和α細胞胰高血糖素分泌增加，即“雙激素異常”學說。近年，腸促胰素及其與胰島素、胰高糖素的關系日益受到重視，成為研究熱點。
　　 隨著對2型糖尿病研究的深入，1964年Elriek等發(fā)現，在同等血糖濃度的情況下，口服葡萄糖刺激的胰島素分泌量明

2、顯超過靜脈輸注葡萄糖所引起的胰島素分泌量，于是提出“腸促胰素效應”。介導腸促胰素效應的兩個關鍵激素是抑胃肽（gastricinhibitorypolypeptide，GIP），又稱葡萄糖依賴性胰島素釋放肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide，GIP)和胰高血糖素樣肽-1(glucagonlikepeptide-1，GLP-1)。其中GIP是由攝入營養(yǎng)物質后十二指腸和上段空腸K細胞反應性分

3、泌的一種短肽。GIP除了以葡萄糖依賴的形式促進胰島素及胰高血糖素分泌外，還具有促進β細胞增殖、分化、再生，抑制β細胞凋亡及增加外周肌肉組織對葡萄糖攝取利用的作用。正常情況下，腸促胰素效應介導的胰島素分泌量約占餐后胰島素分泌總量的50-70％。研究認為GIP可能為生理條件下起主要作用的腸促胰素。另有研究發(fā)現人為造成胰島素抵抗的人群腸促胰素效應減退，并隨著糖耐量的下降進一步加重。當進展至2型糖尿病時腸促胰素引起的口服葡萄糖后胰島素分泌量不足

4、20％。目前對于2型糖尿病時腸促胰素效應的減少，主要有兩種解釋:1）、餐后GLP-1分泌減少;2）、GIP抵抗較嚴重。關于GIP分泌水平尚存爭議，據報道有增高、不變、減少三種情況。目前大部分研究認為腸促胰素效應的減退可能繼發(fā)于糖尿病本身，并隨著糖代謝紊亂的加重而進一步減退，血糖因而進一步升高。
　　 高血糖與糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥的發(fā)生密切相關，其對機體器官損害主要通過慢性持續(xù)高血糖和血糖波動兩種方式實現。研究發(fā)現，對于平均

5、血糖水平相當的患者，血糖波動幅度較大者發(fā)生慢性并發(fā)癥的危險性更高。糖化血紅蛋白(HbA1c)作為長期血糖監(jiān)測的金指標，能反映2-3個月內平均血糖值，但不能反映血糖波動的幅度和頻率。血糖監(jiān)測系統(tǒng)(continuousglucosemonitoringsystem，CGMS)的出現為研究血糖波動提供了有利的工具，該技術在了解糖尿病患者血糖信息及指導治療方面發(fā)揮了重要的作用。通過對CGMS結果計算獲得的平均血糖波動幅度(meanamplitu

6、deofglycemicexcursions，MAGE)能客觀地反映血糖的波動情況，是評估血糖波動的可靠參數。在2006年Monnier等發(fā)現2型糖尿病患者的MAGE與氧化應激顯著正相關之后，MAGE目前已被公認為評估血糖波動的金標準。
　　 目前認為GIP是生理條件下起主要作用的腸促胰素，但關于GIP在2型糖尿病人群餐后或葡萄糖負荷后的分泌水平尚存爭議，有關GIP對胰島素、胰高血糖素分泌及血糖波動影響的研究較少。本研究針對不同

7、糖耐量人群，在CGMS期間行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，并檢測OGTT期間血糖、胰島素、胰高血糖素及總GIP水平，旨在觀察不同糖耐量人群OGTT期間GIP分泌水平的差異，并探討GIP對胰島素、胰高血糖素分泌及血糖波動的影響。
　　 目的
　　 1.分析不同糖耐量人群口服葡萄糖情況下GIP分泌水平的差異;
　　 2.探討GIP對胰島素及胰高血糖素分泌的影響;
　　 3.探討GIP對血糖波動的影響。

8、>　　 材料與方法
　　 1.研究對象
　　 從2010年03月到2010年11月在南方醫(yī)院內分泌代謝科門診招募48例志愿者參加本研究。納入標準:1）年齡在20歲以上，靜脈空腹血糖正?；虺醮伟l(fā)現升高者，范圍在3.9～11.0mmol/L;2）無各種嚴重急、慢性并發(fā)癥，近3月內無感染和酮癥史;3）ALT、AST在正常上限值2倍以內，腎功正常;4）收縮壓≤140mmHg，舒張壓≤90mmHg。排除標準:1）1型糖尿病(T1

9、DM)或已用過降糖藥物的糖調節(jié)受損(IGR)及T2DM患者;2）繼發(fā)型糖尿病或藥物引起的血糖異常;3）嚴重脂代謝紊亂患者;4）孕婦及哺乳期婦女;5）有胃切除病史及嚴重胃腸道疾患者;6）其他可能影響糖代謝的疾病。
　　 2.分組
　　 根據試驗期間的OGTT結果，按1999年WHO糖尿病診斷及分型標準:NGT指FPG＜6.1mmol/L,OGTT2hPG＜7.8mmol/L;IGR指6.1mmol/L≤FPG＜7.0mmo

10、l/L和/或7.8mmol/L≤OGTT2hPG＜11.1mmol/L;DM指FPG≥7.0mmol/L和/或OGTT2hPG≥11.1mmol/L。納入受試者NGT組16例，男8例，女8例;IGR組13例，男7例，女6例;初診T2DM組19例，男10例，女9例。
　　 3.試驗流程
　　 試驗前培訓受試者熟練掌握CGMS和普通血糖儀的使用，?？漆t(yī)生安裝CGMS，將探頭統(tǒng)一置于受試者腹部皮下脂肪層，進行連續(xù)72小時的血糖

11、監(jiān)測。在CGMS第3天上午行75g-OGTT，試驗前測量早8:00血壓值、身高、體重及腰臀圍，采集0、30、60、90及120min前臂靜脈血。葡萄糖氧化酶法測定血漿葡萄糖水平，放射免疫法測定血漿胰島素水平，酶聯免疫吸附實驗檢測血漿總GIP及胰高血糖素水平。
　　 4.評估參數
　　 4.1葡萄糖負荷后早期相胰島素分泌采用△I30/△G30評估，計算公式:△I30/△G30=(30minINS-0minINS)/(30m

12、inPG-0minPG)
　　 4.2120min曲線下面積(areaunderthecurve，AUC)采用近似梯形公式法計算:120min-AUC=（0min值+120min值）/2+30min值+60min值+90min值
　　 4.3葡萄糖負荷后晚期相胰島素分泌（AUC130-120/AUCG30-120）采用近似梯形公式法計算:(AUC130-120/AUCG30-120)=[(I30+I60)×30/2+(I

13、60+I90)×30/2+(I90+I120)×30/2]/[(G30+G60)×30/2+(G60+G90)×30/2+(G90+G120)×30/2]
　　 4.4穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=I0×G0/22.5
　　 4.5糖負荷后胰島素:胰高血糖素=AUCINS/AUCGLUCAGON
　　 4.6血糖波動采用MAGE評估，統(tǒng)計分析采用第1和第2天MAGE的平均值。
　　 5.統(tǒng)計學

14、處理
　　 數據處理采用SPSS13.0軟件完成，以均數±標準差表示。完全隨機設計資料數據符合正態(tài)分布和方差齊性時，組間比較采用單因素方差分析（ONE-WAY-ANOVA），進一步多重比較采用LSD法，不滿足方差齊性時，用Welch法對F值進行校正，進一步多重比較采用Dunnett'sT3法;各組同一指標的多時間點數據比較采用單個重復測量因素的方差分析。兩變量相關性分析采用Spearman相關法。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學

15、意義。
　　 結果
　　 1.一般資料
　　 除T2DM組高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)顯著低于NGT組及IGR組（分別為P＜0.001vs.NGT組，P＜0.05vs.IGR組）外，NGT、IGR和T2DM組的性別、年齡、體質指數(BMI)、腰臀比(WHR)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)均匹配(P均＞0.05)。
　　 2.1

16、血糖
　　 血糖曲線下面積比較T2DM＞IGR＞NGT，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。除30min時間點血糖T2DM與IGR組比較差異不顯著外，其余固定各時間點血糖比較依次T2DM＞IGR＞NGT，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。各組血糖值隨時間變化差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.001）。
　　 2.2胰島素
　　 T2DM組胰島素曲線下面積較NGT及IGR組減少，差異有統(tǒng)計學意義(分別P＜0.05vs.N

17、GT，P＜0.01vs.IGR)，IGR組與NGT組胰島素曲線下面積差異不顯著?？崭挂葝u素水平依次T2DM＞IGR＞NGT，但僅T2DM組與NGT組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。糖負荷后30min、60minT2DM組胰島素水平均低于NGT及IGR組，差異有統(tǒng)計學意義（分別為P＜0.01vs.NGT組，P＜0.05vs.IGR組）。IGR組與NGT組差異不明顯。糖負荷后90min、120minIGR組胰島素水平較T2DM及NGT組高

18、，差異有統(tǒng)計學意義（分別為P＜0.01vs.T2DM組，P＜0.05vs.NGT組），T2DM與NGT組無明顯差異。各組胰島素值隨時間變化差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.001）。
　　 2.3胰高血糖素
　　 胰高血糖素曲線下面積比較依次T2DM＞IGR＞NGT，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01，IGR組vs.NGT組;P＜0.001，T2DMvs.IGR)?？崭挂雀哐撬厮揭来蜹2DM＞IGR＞NGT,差異有統(tǒng)計學意義（

19、P均＜0.001），T2DM組糖負荷后各時間點胰高血糖素水平均較IGR及NGT組升高，差異有統(tǒng)計學意義(P值均＜0.001)。IGR組糖負荷后30min及90min時間點胰高血糖素水平較NGT組升高，差異有統(tǒng)計學意義（P值分別＜0.001，＜0.05vs.NGT組）。其余60min、120min時間點胰高血糖素水平IGR組與NGT組差異不顯著。各組胰高血糖素值隨時間變化差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.001）。
　　 2.4總GIP

20、
　　 T2DM組GIP曲線下面積均較NGT及IGR組減少，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01vs.NGT組，P＜0.001vs.IGR組)，NGT及IGR組曲線下面積差異不明顯。各組空腹血漿總GIP水平無顯著差異。T2DM組糖負荷后30min、90min、120minGIP水平均較NGT組減少，差異有統(tǒng)計學意義（分別為P＜0.01，P＜0.05，P＜0.01vs.NGT組）;T2DM組糖負荷后各時間點總GIP水平均較IGR組減少，

21、差異有統(tǒng)計學意義（分別為P＜0.001，P＜0.001，P＜0.01，P＜0.001vs.IGR組）。IGR組糖負荷后固定各時間點總GIP水平與NGT組比較均無顯著差異。各組總GIP水平隨時間變化差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.001）。
　　 3.不同糖代謝狀態(tài)人群血糖特征
　　 3.1HbA1c
　　 HbA1c依次T2DM＞IGR＞NGT，組間比較有顯著性差異(P＜0.01，IGRvs.NGT;P＜0.01,T

22、2DMvs.IGR)。
　　 3.2MAGE
　　 MAGE依次T2DM＞IGR＞NGT，組間比較有顯著性差異(P＜0.01，IGRvs.NGT;P＜0.05,T2DMvs.IGR)。
　　 4.各組受試者胰島功能的比較
　　 4.1早期相胰島素分泌指數的比較
　　 T2DM組早期相胰島素分泌指數小于NGT及IGR組，差異有統(tǒng)計學意義(分別P＜0.001vs.NGT組，P＜0.05vs.IGR);

23、IGR組較NGT組減少，但差異不顯著(P＞0.05)。
　　 4.2晚期相胰島素分泌指數的比較
　　 T2DM組晚期相胰島素分泌指數小于NGT及IGR組，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.001），IGR組與NGT組差異不顯著(P＞0.05)。
　　 4.3穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)的比較
　　 T2DM及IGR組HOMA-IR均較NGT組增大，差異有統(tǒng)計學意義（分別為P＜0.001，P＜0.05

24、），T2DM與IGR組間比較無顯著差異(P＞0.05)。
　　 4.4糖負荷后胰島素:胰高血糖素120min曲線下面積比值(AUCINS/AUCGLUCAGON)的比較
　　 T2DM組AUCINS/AUCGLUCAGON均較IGR與NGT組減少，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.001）;IGR組與NGT組無明顯差異(P＞0.05)。
　　 5.各組OGTT期間血糖、胰島素、胰高血糖素、總GIP動態(tài)變化
　　

25、 5.1NGT組
　　 血糖水平在糖負荷后30min達到峰值，達峰后持續(xù)下降(分別P＜0.0010minvs30min，P=0.00430minvs120min，P＜0.0010minvs120min);胰島素水平在糖負荷后持續(xù)升高，60min達到峰值，達峰后迅速下降(分別P＜0.0010minvs60min，P=0.00160minvs120min，P＜0.0010minvs120min);胰高血糖素水平在糖負荷后持續(xù)下降，至

26、120min時達最低點(分別P＜0.0010minvs30min，PP＜0.00130minvs120min，P＜0.0010minvs120min);總GIP水平在糖負荷后迅速升高，30min達到峰值，之后仍保持在較高水平(分別P＜0.0010minvs30min,P=0.011,30minvs120min,P＜0.0010minvs120min)。
　　 5.2IGR組
　　 血糖水平在糖負荷后60min達到峰值，達

27、峰后持續(xù)下降(分別P＜0.0010minvs60min，P＜0.00160minvs120min，P＜0.0010minvs120min);胰島素水平在糖負荷后逐漸升高，至90min達峰(分別P＜0.0010minvs90min，P=0.04790minvs120min，P＜0.0010minvs120min);胰高血糖素水平在糖負荷后持續(xù)下降，略呈波動性，至120min時達最低點(分別P＜0.0010minvs30min，PP＜0.0

28、0130minvs120min，P＜0.0010minvs120min);總GIP水平在糖負荷后迅速升高，60min達到峰值，之后仍保持在較高水平(分別P＜0.0010minvs60min，P=0.001,60minvs120min,P＜0.0010minvs120min)。
　　 5.3T2DM組
　　 血糖水平在糖負荷后持續(xù)上升，60min至90min達到峰值，呈平臺期(P＞0.0560minvs.90min)，之后

29、血糖緩慢回落，但仍保持在較高水平(分別P＜0.0010minvs90min，P=0.00490minvs120min，P＜0.0010minvs120min);胰島素水平在糖負荷后逐漸升高，至90min達到峰值(分別P＜0.0010minvs90min，P=0.11590minvs120min，P＜0.0010minvs120min);胰高血糖素水平在糖負荷后持續(xù)下降，60min時出現峰值，但仍低于空腹水平，之后持續(xù)下降至最低點(分別P

30、＜0.0010minvs60min,P＜0.00160minvs120min,P＜0.0010minvs120min);總GIP水平在糖負荷后持續(xù)升高，至60min達到峰值，之后有所回落(分別P＜0.0010minvs60min,P＜0.00160minvs120min,P＜0.0010minvs120min)。
　　 6.相關性分析
　　 6.1120min-GIP-AUC與胰島功能及胰島素抵抗指數的相關性
　　

31、 120min-GIP-AUC與HOMA-IR呈負相關(r=-0.339，P=0.018);與早期相胰島素分泌指數無明顯相關性(r=0.120，P=0.415);與晚期相胰島素分泌指數呈正相關（r=0.300，P=0.038）;與120min-GLUCAGON-AUC呈顯著負相關(r=-0.452，P=0.001);與AUCINS/AUCGLUCAGON呈正相關(r=0.343，P=0.017)。
　　 6.2120min-G

32、IP-AUC及胰島功能與MAGE的相關性
　　 120min-GIP-AUC與MAGE呈顯著性負相關(r=-0.333，P=0.021);早期相胰島素分泌指數與MAGE呈顯著性負相關（r=-0.674，P＜0.001）;晚期相胰島素分泌指數與MAGE呈顯著性負相關(r=-0.652，P＜0.001);120min-GLUCAGON-AUC與MAGE呈顯著性正相關(r=0.700，P＜0.001);AUCINS/AUCGLUCAG