基礎(chǔ)高血糖在胰島素治療方案中的作用

1、基礎(chǔ)高血糖在胰島素治療方案中的作用,目錄,中國糖尿病患病率逐年升高,Xu Y, et al. JAMA 2013,310(9):948-959；Wang L, et al. JAMA 2017;317(24):2515-2523,患病率（%）,,* OGTT診斷的患病率為9.7%** OGTT診斷的患病率為10.4%,患病率劇增的背后隱藏著怎樣的社會環(huán)境變化呢？,*,**,十九大報告指出：中國正處于急速城市化的變革之中,http:/

2、/cpc.people.com.cn/19th/n1/2017/1021/c414305-29600807.html,2016年，我國戶籍人口城鎮(zhèn)化率為41.2%；如果按照1.2%的增速，到2020年城鎮(zhèn)化率將達(dá)到60%以上，到2030年達(dá)到70%；展望未來，我國城鎮(zhèn)化潛力巨大,十九大報告在回顧過去5年工作和歷史性變革時指出，我國城鎮(zhèn)化率年均提高1.2個百分點(diǎn),中國城市化進(jìn)程隨之帶來膳食結(jié)構(gòu)逐步西方化--脂肪攝入增加，碳水化合物攝入減

3、少,Frank B Hu. 中國肥胖與2型糖尿病的發(fā)病趨勢及其政策的影響. 中華內(nèi)科雜志 2014,53(1):5-8Ma RC, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014,2(12):980-991,無論在農(nóng)村或城市，谷物和粗糧的消費(fèi)均大幅下降，而肉類、家禽攝入顯著增加,1980-2010年間，大眾的飲食轉(zhuǎn)向了營養(yǎng)過剩的高能量飲食方式,2007-2013全國三次流行病學(xué)調(diào)查顯示飲食模式變化導(dǎo)致

4、超重肥胖比例的逐年升高,Yang ZJ et al. Eur Heart J 2012,33(2):213-220 ；Xu Y, et al. JAMA 2013,310(9):948-959；Wang L, et al. JAMA 2017;317(24):2515-2523,BMI≥25kg/m2的患者比例（%）,,,,飲食模式的變化導(dǎo)致中國血糖譜逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐钥崭垢哐菫橹?Jakobsdottir G, et al. PLoS

5、 One 2013,8(11):e80476；Seppälä-Lindroos A, et al. J Clin Endocrinol Metab 2002,87(7):3023-3028；Boden G, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002,283(1):E12-19；Wang T, et al. Endocr J 2013;60(8):941-950；Francoi

6、s ME, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2017 Oct 13,中國糖尿病血糖譜正呈現(xiàn)從量到質(zhì)的變化,Xu Y, et al. JAMA 2013,310(9):948-959Qiao Q, et al. Diabetologia 2000,43(12):1470-1475,2010年,DECODA研究（亞洲）,中國流行病學(xué)研究,2000年前,,,,目錄,肝臟是內(nèi)源性葡萄糖生成的主要器

7、官健康人群中約80%的FPG來自肝糖輸出,Muhammad Z. Shrayyef and John E. Gerich.Normal Glucose Homeostasis,L. Poretsky (ed.), Principles of Diabetes Mellitus,空腹?fàn)顟B(tài)下，肝臟對FPG的貢獻(xiàn)度約80%其中肝糖原分解約占50%，肝臟糖異生約占30%，腎臟糖異生占20%,正常人群主要通過胰島素的基礎(chǔ)分泌抑制內(nèi)源性葡萄糖

8、輸出，保持血糖穩(wěn)態(tài),Polonsky KS, et al.N Engl J Med. 1996,334(12):777-783.,持續(xù)的基礎(chǔ)胰島素分泌可抑制肝糖原的輸出，抑制兩餐間和夜間血糖的產(chǎn)生；基礎(chǔ)胰島素分泌水平幾乎保持不變；全天基礎(chǔ)胰島素分泌約占總胰島素分泌量的50%,餐時胰島素分泌可促進(jìn)葡萄糖的利用和儲存，控制餐后高血糖；每餐的餐時胰島素分泌量約占總胰島素分泌量的10% ~ 20%,,,正常游離胰島素 （平均）,,,T2DM患者

9、胰島素的基礎(chǔ)分泌不足空腹及餐后的內(nèi)源性葡萄糖輸出均顯著增加,Meier JJ, et al. Diabetes Obes Metab 2013,15(3):258-263；Firth RG, et al. J Clin Invest 1986,77(5):1525-1532Rizza RA, et al. Diabetes 2010,59(11):2697-2707,研究納入13例非胰島素依賴的糖尿病患者與7例匹配的非糖尿病患者，通

10、過[2-3H]與[3-3H]葡萄糖評估內(nèi)源性內(nèi)源性葡萄糖輸出,糖尿病患者無論是空腹還是進(jìn)餐后，其內(nèi)源性葡萄糖輸出均顯著高于非糖尿病患者（在進(jìn)餐前后的7h期間，內(nèi)源性葡萄糖輸出680±50 vs. 470±32 mg/kg·7h，p<0.01）,T2DM患者胰島素分泌不足，可能導(dǎo)致內(nèi)源性葡萄糖輸出顯著增加,,內(nèi)源性葡萄糖輸出對全身血糖的影響,正常的FPG上限（ADA）,,,升高的FPG,餐后血糖漂移（

11、AUCP）,Hirsch, Irl B, et al. Clinical Diabetes 2005, 23(2):78-86,正?；A(chǔ)血糖+基礎(chǔ)高血糖+PPG漂移構(gòu)成T2DM血糖譜,內(nèi)源性葡萄糖輸出增加形成了基礎(chǔ)高血糖FPG水平主要由基礎(chǔ)高血糖決定,正常基礎(chǔ)血糖 （AUCN）,基礎(chǔ)高血糖（AUCB）,升高的PPG,,PPG水平則由基礎(chǔ)高血糖（內(nèi)源性葡萄糖輸出）和PPG漂移（進(jìn)餐）共同決定,Monnier L, et al. Dia

12、betes Technol Ther 2011,13(Suppl 1):S25-S32；Pehling G, et al. J Clin Invest 1984,74(3):985-991,PPG成因相對復(fù)雜，受內(nèi)源性葡萄糖輸出以及進(jìn)餐的影響。內(nèi)源性葡萄糖輸出增加導(dǎo)致基礎(chǔ)高血糖，也是PPG水平的決定因素之一；進(jìn)餐影響的僅僅是PPG漂移的程度健康人群PPG約36%來自內(nèi)源性葡萄糖輸出，而糖尿病患者該比例升至60%,PPG來源占比（%）

13、,,事實(shí)上，在各種HbA1c分層下PPG漂移對HbA1c的貢獻(xiàn)均在1%左右,Monnier L, et al. Diabetes Technol Ther 2011,13(Suppl 1):S25-S32,非胰島素治療的2型糖尿病患者當(dāng)HbA1c>6.5%時，PPG漂移對HbA1c的絕對貢獻(xiàn)保持在1%左右當(dāng)HbA1c<6.5%時，PPG漂移對HbA1c的絕對貢獻(xiàn)為0.7%,Monnier 研究納入290例病程至少6個月

14、、既往單純飲食控制或飲食控制+穩(wěn)定劑量OAD治療至少3個月的T2DM患者，于早晨8:00 和中午12:00進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐，并監(jiān)測4點(diǎn)血糖，包括空腹、早餐后3h、午餐后2h、午餐后5h，其中20例患者使用動態(tài)血糖監(jiān)測，以了解空腹及餐后高血糖對整體高血糖的貢獻(xiàn)度；Monnier 2011研究繼續(xù)討論了在不同HbA1c水平下，餐后高血糖、基礎(chǔ)高血糖對總體高血糖的貢獻(xiàn)情況,T2DM患者隨HbA1c水平不斷升高雖然PPG漂移變化甚微，但基礎(chǔ)高血糖

15、卻逐漸增加,2017 EASD OP#76 Contributions of fasting and postprandial hyperglycaemia in type 2 diabetes; https://www.easd.org/virtualmeeting/home.html#!resources/contributions-of-fasting-and-postprandial-hyperglycaemia-in-type

16、-2-diabetes-c2f4bb09-2e9e-41e9-ad8d-db87acaba074,該研究為OPT2MISE事后分析，納入259例從基礎(chǔ)-餐時胰島素方案轉(zhuǎn)為胰島素泵的T2DM患者，經(jīng)過6個月治療后，利用動態(tài)血糖監(jiān)測（CGM）技術(shù)，評估基礎(chǔ)高血糖與餐后高血糖對整體血糖的影響,不同HbA1c水平的高血糖曲線下面積,*與HbA1c≥9.5%相比，P＜0.001；#與HbA1c≥9.5%相比，P＜0.02,隨著HbA1c水平增加，

17、基礎(chǔ)高血糖的曲線下面積顯著增加，而PPG漂移的曲線下面積無明顯變化,因此基礎(chǔ)高血糖是決定T2DM患者整體血糖水平的首要因素,通過基礎(chǔ)胰島素降低基礎(chǔ)高血糖可實(shí)現(xiàn)“水落船低”，協(xié)助全天血糖達(dá)標(biāo),Hirsch, Irl B, et al. Clinical Diabetes 2005, 23(2):78-86,,,,,,,06:00,06:00,10:00,14:00,18:00,22:00,02:00,治療后,,進(jìn)餐,進(jìn)餐,進(jìn)餐,20

18、,15,10,5,0,,,,,,,,,,,治療前,,,,,時間（h）,血糖水平（mmol/L）,,使用基礎(chǔ)胰島素,,正?；A(chǔ)血糖,基礎(chǔ)高血糖,臨床常用胰島素的藥效-時間曲線,胰島素水平,,甘精胰島素作用持續(xù)24小時，且?guī)缀鯚o峰有效控制基礎(chǔ)高血糖，是起始胰島素的優(yōu)選,1. Owens DR. Nat Rev Drug Discov 2002,1(7):529?5402. McMahon GT, et al. N Eng J Med 2

19、007,357(1):1759-1761,目錄,基礎(chǔ)胰島素方案是起始胰島素治療優(yōu)選,基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥,,,兼顧療效與安全性,簡單方便,DURABLE研究：比較起始甘精胰島素與預(yù)混胰島素類似物治療的療效和安全性,Buse JB, et al. Diabetes Care 2009,32(6):1007-1013,,主要研究終點(diǎn)：研究終點(diǎn)（治療24周）的HbA1c水平,基礎(chǔ)+OAD組（n=1,046）甘精胰島素（1次/日）+ ≥2O

20、AD,預(yù)混+OAD組（n=1,045）賴脯胰島素75/25（2次/日）+ ≥2OAD,,2,091例T2DM：30-80歲2種或以上OAD治療≥90天HbA1c>7.0%,注：兩組OAD治療一致,治療期6個月,,DURABLE研究是一項(xiàng)在2005-2009年期間，11個國家、242個中心進(jìn)行的為期24周的隨機(jī)、開放、平行對照研究比較起始每日一次甘精胰島素與每日兩次預(yù)混胰島素類似物的有效性與安全性,與預(yù)混胰島素類似物治療

21、相比甘精胰島素組的FPG（基礎(chǔ)高血糖）改善更顯著,Buse JB, et al. Diabetes Care 2009,32(6):1007-1013,,治療24周后，與預(yù)混+OAD組相比，甘精+OAD組的FPG水平更低,甘精胰島素降低基礎(chǔ)高血糖后帶來全天血糖水平的改善 -“水落船低”,Buse JB, et al. Diabetes Care 2009,32(6):1007-1013,,治療24周后，甘精+OAD組的7點(diǎn)血糖譜均較

22、基線顯著改善（P<0.0001）,甘精胰島素顯著降低患者HbA1c水平，與預(yù)混胰島素類似物僅相差0.1%,Buse JB, et al. Diabetes Care 2009,32(6):1007-1013,,治療24周后，基礎(chǔ)和預(yù)混組的HbA1c降幅分別為1.7%和1.8%，僅相差0.1%,與預(yù)混類似物相比，甘精胰島素組的胰島素劑量及低血糖風(fēng)險更低，體重增加更少,Buse JB, et al. Diabetes Care 2

23、009,32(6):1007-1013,治療24周后，甘精+OAD組的胰島素劑量更低,治療期間，甘精+OAD組的低血糖*風(fēng)險更小,治療24周后，甘精+OAD組的體重增加更小,* 確證的血糖小于3.9mmol/l,基礎(chǔ)胰島素方案是起始胰島素治療優(yōu)選,，,基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥,,,兼顧療效與安全性,簡單方便,,基礎(chǔ)胰島素提供患者簡單、一天一次的起始胰島素治療方案,中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國2型糖尿病防治指南（2013年版）,餐時胰島素

24、方案注射：3次/天血糖監(jiān)測：≥3次/天,預(yù)混胰島素方案注射：2次/天血糖監(jiān)測：≥2次/天,基礎(chǔ)胰島素+口服降糖藥方案注射：1次/天血糖監(jiān)測：1次/天,根據(jù)FBG監(jiān)測結(jié)果調(diào)整胰島素方案更簡便,紀(jì)立農(nóng), 等. 成人2型糖尿病基礎(chǔ)胰島素臨床應(yīng)用中國專家指導(dǎo)建議. 中國糖尿病雜志, 2017, 25(1):2-9,通常：0.1-0.3 IU/kg·d肥胖或HbA1c>8%，可0.2-0.3 IU/kg·d