胰島素生理性治療方案

1、胰島素強化治療,北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科張化冰,Content,血糖強化達標的益處胰島素強化治療方案速效胰島素類似物在強化治療中的應用,來自循證醫(yī)學的強化治療,DIGAMI 研究Kumamoto 研 究 DCCT 研究,DIGAMI 研 究,620 名 糖 尿 病 急 性 心 梗 患 者 ： 306 名 患 者 為 胰 島 素 強 化 治 療 組 ： 胰 島 素- 葡 萄 糖 輸 注 24 小 時， 隨 后 進 行 胰

2、島 素 強 化 治 療 314 名 患 者 為 對 照 組 ： 常 規(guī) 胰 島 素 治 療 平 均 追 蹤 3.4 年 (1.6 - 5.6 年 ),Malmberg K, et al. BMJ, 1997,DIGAMI 研 究,胰 島 素 強 化 治 療 使 急 性 心 肌 梗 塞 死 亡 率 下 降 28% (p=0.011)在 以 往 未 接 受 胰 島 素 治 療 及 心 血 管 病 變危 險 較 低 的 患

3、者 中， 使 急 性 心 肌 梗 塞 死亡 率 下 降 28% (p=0.004)心 肌 梗 塞 1 年 后 死 亡 率 下 降 30%在 治 療 3.5 年 中 ， 心 肌 梗 塞 死 亡 率 下 降 11%,Malmberg K, et al. BMJ, 1997,胰島素強化治療與死亡率,Malmberg K, et al. BMJ, 1997,,138名患者死亡,102名患者死亡,Kumamoto 研 究,代 謝 控

4、制 與 糖 尿 病 視 網(wǎng) 膜 病 變 的 進 展(n=110),Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 1995,Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 1995,,代 謝 控 制 與 糖 尿 病 腎 病 的 進 展(n=110),Kumamoto 研 究,Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 19

5、95,Kumamoto 研 究,在 2 型 糖 尿 病 患 者 中 ， 胰 島 素 強 化 治 療 6 年 后 ：初 級 預 防 組 中 ： 視 網(wǎng) 膜 病 變 降 低 24.3 % ( p= 0.039)糖 尿 病 腎 病 降 低 20.3% ( p= 0.032)二 級 干 預 組 中 ： 視 網(wǎng) 膜 病 變 降 低 24.8% (p= 0.049)糖 尿 病 腎 病 降 低 20.% (p= 0.044)胰 島

6、 素 強 化 治 療 可 以 使 糖 尿 病 神 經(jīng) 病 變 的 發(fā)生 率 降 低,Kumamoto 研 究,Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 1995,預 防 糖 尿 病 微 血 管 并 發(fā) 癥 發(fā) 生 及發(fā) 展 的 代 謝 控 制 閾 值 為 ： HbA1c 小 于 6.5%空 腹 血 糖 小 于 110mg/dl餐 后 2 小 時 血 糖 小 于 180mg/dl,

7、DCCT研究,,強化治療的益處,強化的監(jiān)測強化的治療有利于血糖控制血壓控制可減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生危險,,,從循證醫(yī)學得到的指導,強化血糖控制可以減少糖尿病大血管病變 和微血管病變的危險 強化血糖控制越早，血管病變的保護作用 越明顯盡早盡可能地控制血糖達標！,,Content,血糖強化達標的益處胰島素強化治療方案速效胰島素類似物在強化治療中的應用,,,,,,,,,,,時間,,0600,1000,14

8、00,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰島素分泌 (pmol/min),正常2型糖尿病,,,,,胰島素分泌模式,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,,,,,,,,,,,,,正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌,第一時相：快速分泌相?細胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映?細胞儲存

9、顆粒中胰島素的分泌,第二時相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌,,,,,,,,,,,2型糖尿病的病理生理: 餐時早相胰島素分泌缺陷,FPG <8 mmol/l,FPG <12 mmol/l,FPG 12–15 mmol/l,FPG >18 mmol/l,正常人,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.40,1.00,0.80,0.60,平均胰島素 (nmol/l),0.20,0,–30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,時間 (分鐘),Coates PA et al. Diabetes Res

11、Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病患者,,,,,,fmol/l,–60,0,60,120,180,240,300,服糖后時間,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,60,30,45,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿胰高糖素,,,,,,,,,,,,,–60,0,60,120,180,240,300,,,,血漿胰島素,,,,,,,,,0,120,240,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2型糖尿病患者,正常人,,,早期胰島素分泌缺陷導致餐后高血糖,–60,0,60,120,180,240,300,8,內(nèi)源性葡萄糖生成,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4,12,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,–60,0,60,120,180,240,300,服糖后時間,5,10,15,20,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

15、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿血糖,,,,,,,,,,,,,,,,,,正常人,,,2型糖尿病患者,早期胰島素分泌缺陷導致餐后高血糖,2型糖尿病胰島素生理性治療方案,恢復早相胰島素分泌模擬正常人生理性胰島素分泌模式,目

16、前臨床使用的2型糖尿病胰島素強化治療方案,三餐前注射短效胰島素或速效胰島素類似物＋睡前NPH（basal+bolus)胰島素泵,胰島素強化治療適應癥,主要適應癥1型 DM妊娠 DM2型 DM---簡單的胰島素治療方案不能 達到目的時,可強化治療 ? 新診斷的 2型DM ? 口服降糖藥失效的2型DM,胰島素泵在臨床上的應用,胰島素泵治療適應癥（一）,1型和重癥2型脆性、難治性HbAlc&

17、gt;7.0%反復出現(xiàn)低血糖DKA,胰島素泵治療適應癥（二）,為預防/延緩并發(fā)癥發(fā)生黎明現(xiàn)象胃輕癱孕前及孕婦擇期手術和應激狀態(tài)靈活生活方式,胰島素泵用量計算方法,用泵前總量,用泵總量,基礎量,餐前量,每小時基礎量,早,中,晚,,,,,,,,×75%,×50%,×50%,1/24,1/3,1/3,1/3,—80%,胰島素強化治療初始劑量的確定,按病情輕重估計:全胰切除病人日需要40～50單位；

18、 多數(shù)病人可從每日18～24單位。國外主張 1型病人按0.5～0.8u/Kg體重,不超過1.0；2型初始劑量按0.3～0.8u/Kg體重,胰島素強化治療一日量分配,基礎—餐時模式 早餐多, 中餐少, 晚餐中量, 睡前小 RI 25~30% RI15~20% RI 20~25% NPH20%胰島素泵（CSII）

19、 40%持續(xù)低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量進食),胰島素泵治療的基礎率,三 個基礎率 四 –五基礎率0Am-4Am 0Am-4Am4Am-9Am 4Am-9Am9Am-0Am 9Am-5Pm

20、 5 Pm-8Pm 8Pm-0Am,胰島素泵治療的范例,三個基礎率 0-3 Am 0.4 (0.6) u/h 3-9 Am 1.0 (1.2 ) u/h9-0 Am 0.7 (0.9) u/h 餐前量

21、 6u 6u 6u 全日36u,胰島素強化治療的益處,糖尿病控制水平更好 低血糖的發(fā)生更少 生活質(zhì)量得到更大提高,對于新診斷T2DM患者短期胰島素強化 可以得到較長的非藥物治療期的血糖穩(wěn)定 高血糖毒性: 可以引起β細胞分泌衰減 加重胰島素抵抗 高

22、血糖毒性短期得到控制: 恢復β細胞分泌功能 改善胰島素抵抗,這種強化治療療程要多長？,1982年：20個小時血糖正常顯著改善2型糖尿病β細胞的“糖受體”功能。有人給肥胖、GAD（-）DKA病例 ，用正規(guī)和中效胰島素聯(lián)合多次注射 3周 和3個月。使HbA1c 從 13.5±4.5%降至 7.0±1. 53 %。 迅速糾正

23、高血糖治療的第一周，β細胞功能仍然很差，但是在治療3周后得到改善，然而3個月后沒有更多的變化。胰島素敏感性無論3周還是3個月都未得到明顯的改善。,最早嘗試在新診2型糖尿病人進行短期胰島素強化治療誘導長期病情緩解的Cerasi E等： ‘我們并不知道是否必須住院治療，也不知道是否必須用胰島素泵治療，值得強調(diào)的是這種治療的短期性’。,新診斷T2DM患者短期胰島素強化治療后 停用胰島素指征 空腹及餐后血糖達滿意控制水平

24、全日胰島素總量已減少到30u以下 空腹血漿C肽＞0.4nmol/L， 餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L 應激已消除,Content,血糖強化達標的益處胰島素強化治療方案速效胰島素類似物在強化治療中的應用,諾和銳,第一個獲得FDA批準在胰島素泵中使用的胰島素類似物,Pro,-Asp,諾和銳®,常規(guī)人胰島素,迅速解離,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素類似物,峰值時間

25、=80–120 分,,,峰值時間=40–50 分,毛細血管壁,,,,,,,,,,,,,,,,皮下組織,,諾和銳®可溶性人胰島素 (0.2 U/kg),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

26、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿胰島素（mmol/l）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

28、,,,,,,,,,,,,,,,,葡萄糖輸注率 (mg/kg x min),時間 (minutes),,,恢復早相，模擬生理,60,180,300,420,540,60,180,300,420,540,Heinemann L et al. Diabet Med 1996;13:683-4,,,,,,,,諾和銳更適合在胰島素泵中使用－結(jié)晶更少,*p ? 0.05,,,,,,,,,,,,,,,,,,在胰島素治療中使用諾和銳或人胰島素結(jié)晶情

29、況的對比,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,泵池,導管,Mean (+SD),結(jié)晶情況,,諾和銳 n = 19,,人胰島素 n = 10,*,*,,理想的與進餐有關的胰島素治療,0,10,20,30,40,50,60,70,,,胰島素 (mU/l),,正常胰島素水平(平均值)皮下注射NovoRapid + NPH模擬生理性胰島素分泌進餐,,,,Adapted from Polonsky

30、et al. 1988,一天的時刻,晚餐,NPH,早餐,,,,,午餐,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

31、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

32、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿胰島素水平,一天的時刻,晚餐,NPH,早餐,,,,午餐,Adapted from Home et al. 1998,諾和銳：有效降低餐后高血糖 并保持

33、24小時良好血糖控制（1）,諾和銳可溶性人胰島素,(mU/l),,,,(pmol/l),600,300,0,,,,,,100,200,400,500,0,20,40,60,80,100,0600,1200,1800,2400,0600,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

34、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

35、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,一天的

36、時刻,血漿血糖 (mmol/l),晚餐,NPH,早餐,,,,,午餐,,Adapted from Home et al. 1998,0,8,10,12,14,16,18,0600,1200,1800,2400,0600,諾和銳：有效降低餐后高血糖 并保持24小時良好血糖控制（2）,諾和銳可溶性人胰島素,諾和

37、銳能顯著減少夜間嚴重低血糖事件,,0,1.0,0.5,次數(shù)／患者／年,,,,,72%,P =0.001,,,,,諾和銳,可溶性人胰島素,S.R.Heller et al. Diabet Med 2004;21(7):769–775,如何使用諾和銳？,采用基礎－餐時強化治療,0,10,20,30,40,50,60,70,,,胰島素 (mU/l),,正常胰島素水平(平均值)皮下注射諾和銳 + NPH模擬生理性胰島素 分泌進餐,,,,

38、一天的時刻,晚餐,NPH,早餐,,,,午餐,,對于直接開始使用諾和銳進行胰島素治療的患者,建議按照基礎－餐前強化胰島素治療方案使用劑量依患者的病情而定,對于從常規(guī)胰島素轉(zhuǎn)換成諾和銳的患者,常規(guī)胰島素按1:1轉(zhuǎn)換為諾和銳注射時間由餐前30分鐘調(diào)整為餐前立即注射NPH胰島素的用量有可能適當增加如果NPH用量增加較大，應改為早、晚各一次注射,適宜人群,1型糖尿病患者血糖控制不佳的2型糖尿病患者老年糖尿病患者使用胰島素泵的患者無

39、法按照醫(yī)囑保證餐前30分鐘注射的患者,速效胰島素類似物諾和銳®的優(yōu)點,更好的餐后血糖控制，更好的HbA1c控制 低血糖發(fā)生較少 更靈活的生活方式（餐時注射） 在胰島素泵中使用，較普通胰島素對血糖的控 制更有效,病例,男，45，DM8年，170cm，75kg達美康緩釋片60mg qd+吡格列酮30mg qd（二甲雙胍不耐受）FBG 8.8 2hPG 13.2 HbA1c 8.3%胰島素泵,,0-3 0.5 3

40、-7 1.0 7-11 0.9 11-17 0.8 17-21 0.9 21-24 0.67，6，6u AC30min 19.3+20=39.3u Novolin R,起始劑量,沒有注射過胰島素患者：0.6u/kg?小劑量開始嘗試F/40 BMI 26 DM 2天，餐后4h BG 24.2mmol/l, ket(-)10u st,,2h后，BG 10.3mmol/l，未進食，再1.5h后，BG 2.2mmol/l,起始劑量輔

41、助判斷,既往注射胰島素病史，劑量，血糖下降情況胖瘦酮癥酸中毒后或持續(xù)高糖狀態(tài)開始治療1-2w內(nèi)胰島素抵抗明顯合并口服藥（二甲雙胍）,劑量調(diào)整,病房每次調(diào)整2u/4u?每次調(diào)整劑量為原劑量的10-20%根據(jù)前一劑量反應，如反應差，可加量快與目標血糖距離追加劑量第二天可加入全天量注意高糖毒性緩解后需及時減量,注意,基礎胰島素非常重要不能僅看血糖絕對水平，要觀察它與前后血糖變化患者飲食突然出現(xiàn)的低血糖或正常血糖院外胰