胰島素治療患者的體重管理

1、胰島素治療患者的體重管理,全球糖尿病的發(fā)展態(tài)勢依然嚴(yán)峻,,IDF Diabetes Atlas. 6th edition,2013年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）第6版糖尿病地圖,糖尿病已成為我國一個重要的公共健康問題,IDF Diabetes Atlas. 6th edition,糖尿病患者最多的10個國家,,患病率（%） 9.62糖尿病人數(shù)（千人） 98,407.38因

2、糖尿病死亡人數(shù)（千人） 1,271.00糖尿病治療的平均花費(fèi)/人（美元） 333.06,權(quán)威指南強(qiáng)調(diào)：胰島素治療對糖尿病管理具有重要意義,醫(yī)生從糖尿病患者診斷時就應(yīng)向其解釋胰島素是治療糖尿病的一種方法，是最有效也是最終必需的控制血糖方法，尤其是實(shí)現(xiàn)血糖長期控制。,IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes. Brussels: I

3、nternational Diabetes Federation, 2012 :56,,胰島素治療使T2DM患者體重增加更為明顯,Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53ALEX WRIGHT, FRCP， Diabetes Care 25:330–336, 2002,UKPDS33：胰島素組(4.0kg)較氯璜丙脲(2.6kg)和優(yōu)降糖(1.7kg)體重增加顯著,,UKPDS57：胰島素組和磺脲

4、±胰島素組較常規(guī)治療組體重增加顯著,,擔(dān)心體重增加是患者起始和優(yōu)化胰島素治療的主要障礙,***p<0.001,,百分比,認(rèn)為病情嚴(yán)重,體重增加,害怕注射,缺少靈活性,糖尿病惡化,Snoek, et al. Health Qual Life Outcomes 2007;5:69,***,***,***,***,***,胰島素導(dǎo)致體重增加的機(jī)制糖尿病患者控制體重的獲益胰島素治療患者控制體重的策略,內(nèi)容,,,FBG超過

5、10-12mmol/L時會出現(xiàn)尿糖，如果在出現(xiàn)明顯尿糖之后開始進(jìn)行胰島素治療，有可能導(dǎo)致體重增加有研究發(fā)現(xiàn)：FBG為15mmol/L（270mg/ml）時，血糖每降低5mmol/L（90-mg/dl）或HbA1c每降低2.5%，一年內(nèi)體重將增加5kg（或2kg/HbA1c每降低1%）,Diabetologia 42:406–412, 1999,胰島素導(dǎo)致熱量存儲：減少能量經(jīng)尿液流失,胰島素是促合成激素,外源性胰島素不能模擬生理性分泌-

6、低血糖風(fēng)險增加,生理性胰島素分泌,外源性胰島素（皮下注射人胰島素R + NPH）基礎(chǔ)胰島素作用曲線夜間回落較慢，導(dǎo)致低血糖,胰島素（mU/l）,時間（箭頭表示進(jìn)餐）,,J Am Diet Assoc. 2007;107:1386-1393.,低血糖與體重增加,體重增加可能是發(fā)現(xiàn)低血糖風(fēng)險的一個指標(biāo)Diabetes Obes Metab 2005; 7: 73–8229例患者發(fā)生了嚴(yán)重低血糖，體重增加了6.8kg，比沒有發(fā)生嚴(yán)重低

7、血糖的患者多增加了2.2kg (p < 0.05) Diabetes Care 2001; 24: 1711–1721 (DCCT)食欲增加是低血糖的一個早期、不自覺的適應(yīng)性反應(yīng)Trent Endocrinol 2003; 2: 33–47為預(yù)防低血糖而防御性進(jìn)食、報復(fù)性進(jìn)食，導(dǎo)致體重增加Diabetes Obes Metab 2007;9:799–812,外源性胰島素使外周組織過度胰島素化-發(fā)揮更強(qiáng)的促合成作用,

8、胰島分泌的胰島素首先通過肝臟，因此在到達(dá)組織之前，大部分胰島素已被肝臟清除外源性胰島素首先到達(dá)脂肪組織，然后才進(jìn)入肝臟發(fā)揮作用,,,,,J Am Diet Assoc. 2007;107:1386-1393.,胰島素導(dǎo)致體重增加的機(jī)制糖尿病患者控制體重的獲益胰島素治療患者控制體重的策略,內(nèi)容,,減重可以有效改善胰島素敏感性,Franssila-Kallunki A, et al. Am J Clin Nutr.1992 ;55(2

9、):356-61.,,12名血糖正常的受試者BMI 33.4±1.1kg/m26周低能量飲食（1680KJ）正糖鉗夾試驗(yàn)計算葡萄糖代謝清除率（glucose disposal ）,胰島素敏感性,減重有助于改善T2DM患者的血糖控制,體重的降幅 (kg),,體重FPG,對10項研究進(jìn)行系統(tǒng)回顧分析,,,血糖的降幅 (%),Anderson et al. J Am Coll Nutr 2003;22:331–9,T

10、2DM患者減重可以帶來降糖外多重獲益,1. Anderson and Konz. Obes Res 2001;9(Suppl. 4):326S–34S; 2. Anderson et al. J Am Coll Nutr 2003;22:331–9,僅僅減少1kg 體重，就可以使：,女性CVD風(fēng)險6%， 男性CVD風(fēng)險3% 1,收縮壓 1mmHg， 舒張壓 1mmHg2,TC 1%， LDL-C 0.7%，

11、 TG ~2%， HDL-C 0.2%1,血糖3%或 0.3 mmol/L 1,適度減重可以減少糖尿病發(fā)生率,Adapted from Diabetes Prevention Program Research Group. New Engl J Med 2002;346:393–403,安慰劑,二甲雙胍,生活方式干預(yù),累計糖尿病發(fā)生率（%）,年,體重減輕~1 kg/年 X 4年 降低 58% 糖尿病風(fēng)險,,,T2D

12、M患者適當(dāng)減輕體重，可以降低死亡率,總死亡的風(fēng)險比,減重分級（kg）,,體重降低9-13 kg時死亡率的降幅最大,死亡人數(shù),Dixon et al. JAMA 2008;299:316–23; Williamson et al. Diabetes Care 2000;23:1499–504,,4970名超重的糖尿病患者，基線BMI≥27 kg/m2,國內(nèi)外指南均強(qiáng)調(diào)要關(guān)注糖尿病患者的體重,中國T2DM患者BMI控制目標(biāo)：24kg/m

13、2超重/肥胖患者減重的目標(biāo)是3-6個月減輕體重5%～10%,適度的減少體重(5–10%)有助于實(shí)現(xiàn)血糖控制目標(biāo)。因此，推薦設(shè)定減重的目標(biāo)，或者維持體重不變。,,,《中國2型糖尿病防治指南》2013年版，征求意見稿ADA and EASD. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,胰島素導(dǎo)致體重增加的機(jī)制糖尿病患者控制體重的獲益胰島素治療患者控制體重的策略,內(nèi)容,,胰島素治療患者控制體重的策略

14、,生活方式的干預(yù)選擇較少增加體重的藥物治療,生活方式干預(yù)仍為糖尿病防治的基石,生活方式干預(yù)可減輕體重，增加患者的胰島素敏感性合理指導(dǎo)患者飲食適當(dāng)體育鍛煉生活方式干預(yù)及規(guī)律的體重監(jiān)測結(jié)合,Curioni CC, Lourenco PM. Int J Obes (Lond) 2005; 29: 1168–1174.,考慮胰島素與二甲雙胍等其他口服降糖藥的聯(lián)用胰島素治療時選擇體重增加小的新型胰島素制劑胰島素類似物更好的模擬生理性胰

15、島素模式，低血糖相關(guān)的體重改變更少地特胰島素在減少體重增加方面具有更好的表現(xiàn),選擇較少增加體重的胰島素制劑,Hollander et al. Diabetologia 2012;55: 1-538: EASD poster 939.,試驗(yàn)?zāi)康模?比較T2DM患者起始胰島素治療時低強(qiáng)度飲食干預(yù)與基本生活方式建議對體重的影響 試驗(yàn)人群：超重或肥胖的、未使用過胰島素的T2DM患者 評價體重變化與基線BMI間的關(guān)系,,試驗(yàn)設(shè)計：,地特胰

16、島素+ 低強(qiáng)度飲食干預(yù)組（IDet+Diet）；地特胰島素組（IDet）地特胰島素劑量調(diào)整方案： FPG > 5.0 mmol/L 增加3U4.0——5.0mmol/L(控制目標(biāo))　　　劑量不變 FPG <3.9 mmol/L 減少3U,營養(yǎng)師訪問面對面電話聯(lián)系,DIETTM試驗(yàn)：地特胰島素與體重,,IDet+Die

17、t,,IDet,全分析集，LOCF, 非線性回歸分析,DIET?: 試驗(yàn)結(jié)束時的體重改變,Hollander et al. Diabetologia 2012;55: 1-538: EASD poster 939.,BMI 分級（kg/m2）,體重改變,,,與基線相比的 體重改變 (kg),復(fù)合終點(diǎn)：HbA1c< 7.0%且體重增加< 0.5kg,,,患者（%）,,,觀察性研究：地特胰島素的體重優(yōu)勢隨BMI增加而增加,,*

18、P<0.001；ns=not significant,BMI 分級 (kg/m2),平均體重變化 (kg),Pan CY et al. Chin J Intern Med.2013,52(1):11-15Philip Home, et al. 73rd ADA. Poster 963,ns,BMI 分級 (kg/m2),平均體重變化 (kg),,<25.0,25.0-29.9,30.0-34.9,≥35.0,1

19、.0,-0.3,-1.4,-2.2,SOLVE TM,A1chieve®,地特胰島素減少體重增加的可能機(jī)制,可溶性制劑，與白蛋白可逆性結(jié)合,在輸注速率和劑量上，地特胰島素 都高于人胰島素。這是為了保證地特胰島素 和人胰島素兩組，在葡萄糖輸注速率上達(dá)到一致，以使得血糖水平保持在正糖鉗夾試驗(yàn)需要的范圍內(nèi)。,Hallschmid et al. Diabetes 2010; 50 (4): 1101–7,地特胰島素增加大腦對胰島素的

20、應(yīng)答：試驗(yàn)設(shè)計,,,,,在血糖控制相同的情況下, 地特胰島素 使受試者大腦直流電位負(fù)向移動,Hallschmid et al. Diabetes 2010; 50 (4): 1101–7,地特胰島素使大腦直流電位負(fù)向移動,,地特胰島素減少食物攝入量,Hallschmid et al. Diabetes 2010;50(4):1101–7,地特胰島素減少體重增加的可能機(jī)制,可溶性制劑，與白蛋白可逆性結(jié)合,T1DM患者中比較地特胰島素和NP

21、H治療患者的能量攝入和消耗,Zachariah et al. Diabetes Care 2011;34(7):1487–91,地特胰島素+門冬胰島素治療16周,NPH+門冬胰島素治療16周,,,,,,,,,,,,,,,,,,,隨機(jī),交叉,23名T1DM患者, BMI≤ 40kg/m2，HbA1c≥7.0-11%，基礎(chǔ)-餐時胰島素治療≥ 3個月,地特胰島素+門冬胰島素治療16周,NPH+門冬胰島素治療16周,治療結(jié)束,,地特胰島

22、素影響調(diào)節(jié)飽腹感激素，減少能量攝入，減少體重,,,,,地特胰島素,NPH,P=0.0006,-3,體重變化（kg）,Zachariah et al. Diabetes Care 2011;34(7):1487–91,,地特胰島素減少體重增加的可能機(jī)制,可溶性制劑，與白蛋白可逆性結(jié)合,Hordern et al. Diabetologia 2005;48:420–6,與NPH相比，地特胰島素的肝臟選擇性更高,,,總結(jié),糖尿病患者，尤其是胰