稀有變異關聯性分析中折疊與非折疊法的模擬比較研究.pdf

1、目的：復雜疾病是基因和環(huán)境因素共同作用的結果，為識別與復雜疾病有關的遺傳變異，遺傳流行病學家已提出多種基于基因連鎖和/或基因關聯性分析的統(tǒng)計學方法。近年來，全基因組關聯研究（genome-wide association studies，GWAS）在常見變異（common variant）與復雜疾病或性狀關聯分析中取得了巨大的成就。但同時也發(fā)現，常見變異僅能解釋疾病或性狀遺傳度的很少比例，此現象稱為“遺傳缺失（missing herit

2、ability）”。一個很有可能的原因就是，稀有變異（rare variant）對復雜疾病存在中到強度的影響。然而面對在人群中頻率極低的稀有變異，如果仍然沿用GWAS中分析常見變異的統(tǒng)計學方法鑒別稀有變異對疾病的影響，得到的效能是非常低下的。隨著全基因組測序技術的進步，稀有變異數據越來越容易獲得，對稀有變異的探索將提高我們對人類疾病和性狀生物學機制的理解。本研究可為分子遺傳流行病學者在研究稀有變異和疾病關聯時選擇適宜的稀有變異關聯分析統(tǒng)

3、計方法提供參考和理論依據，并為稀有變異關聯分析統(tǒng)計方法實際應用的推廣和普及提供理論和方法學上的支持。
　　方法：根據DNA序列稀有變異疾病狀態(tài)作用模式假設，研究10種稀有變異關聯性分析方法，通過設置不同的樣本量、非關聯稀有變異數目、關聯稀有變異效應值大小及其方向、關聯稀有變異權重以及變異間連鎖不平衡狀態(tài)水平，系統(tǒng)模擬不同影響因素組合下的遺傳情境，探討不同模型原理的稀有變異關聯性分析方法的適用條件，并比較這些方法在不同遺傳情境中的Ⅰ

4、類錯誤和效能。所有的方法運算過程均在R3.0.2軟件中完成。
　　結果：各方法方法一類錯誤均保持在0.05水平上下。關聯稀有變異的效應大小和方向均相同時，隨樣本量增大、連鎖不平衡參數增加和非關聯變異個數減少各方法效能增高；小和中樣本量且連鎖不平衡參數為0時，無方向考慮的三種方法（CMC、w-Sum和SUM）和aSum在非關聯變異不存在或個數較少時表現更突出應。關聯稀有變異的效應大小相同但方向不同時，除大樣本外各法效能均顯著降低。總

5、的來說，連鎖不平衡參數越大，非關聯變異數量越多，各方法效能更進一步降低。有方向考慮的折疊法（SSU、SSUw、aSUM）和非折疊法（C-α、SKAT_linear、SKAT_wlinear和RR）均高于無方向考慮的折疊法；高連鎖不平衡時RR方法表現最優(yōu)。當關聯稀有變異效應權重為MAF的方差倒數時，總的來說，隨著連鎖不平衡參數增加非關聯稀有變異個數減少，各方法效能逐漸升高。無非關聯變異干擾時，w-Sum效能高于CMC；連鎖不平衡參數為0和