基于多模態(tài)磁共振的早期帕金森病影像標記及計算機輔助診斷研究.pdf

1、研究背景:
　　 帕金森病(Parkinson disease，PD)于1817年由英國神經內科醫(yī)生Parkinson首先發(fā)現(xiàn)并描述。該病在全球60歲以上人群的發(fā)病率約為1％，據(jù)統(tǒng)計，我國55歲以上人群中有約170萬PD患者，每年大約有10萬人被確診患上帕金森病，已占到全球患者總人數(shù)的一半。PD的三大臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強直和運動遲緩，主要病理改變是黑質紋狀體細胞的進行性損失和細胞內路易斯小體的聚集。
　　 PD早期

2、診斷一直是一個世界性的難題。在臨床上可以根據(jù)英國帕金森病協(xié)會腦庫標準對PD的進行診斷，診斷依賴于兩個或兩個以上的基本運動癥狀（靜止性震顫，運動遲緩或強直）的出現(xiàn)。但是，在對患者運動癥狀進行評估時，PD的主要癥狀同藥物導致帕金森癥、進行性核上性麻痹、多發(fā)性硬化、路易斯小體癡呆等疾病相似;能夠根據(jù)臨床癥狀診斷為帕金森病時，往往已經有80％的紋狀體多巴胺減少。因此，尋找有效提示PD病變存在的生物標記，發(fā)展PD早期診斷技術或方法，是目前急需解決

3、的問題。
　　 近年來，很多客觀指標被開發(fā)出來希望用于PD早期診斷，其中發(fā)展最快的是神經影像技術。目前應用得比較多的是單光子發(fā)射計算機體層掃描(SPECT)及正電子發(fā)射計算機體層掃描(PET)技術。PD早期的主要病理改變是黑質-紋體通路的退化，而原發(fā)性震顫患者、血管性帕金森癥患者、藥物導致帕金森癥患者和AD患者的黑質-紋體通路沒有退化，因此可以通過PET或SPECT將PD和上述疾病加以區(qū)分，使得早期診斷成為可能。
　　

4、但是由于SPECT和PET定位精度不高而且具有放射性，因此研究者將目光轉向到非侵入性的磁共振成像(MRI)上來。MRI是一種可以很精細提供各腦區(qū)結構、功能和代謝情況的成像技術，它不僅可以得到組織的解剖影像，更重要的是可以得到組織的功能影像。多項使用MR結構成像技術的研究發(fā)現(xiàn)PD患者腦結構早期即出現(xiàn)改變，比如PD患者殼核體積在早期及中晚期均較正常人明顯減小，并與Hoehn& Yahr分期呈負相關;早期的患者黑質紋狀體纖維的各向異性分數(shù)(F

5、A)顯著降低，F(xiàn)A值的下降在黑質尾側更加顯著，降低程度遠高于黑質嘴側。這些研究提示PD的腦結構變化有可能能夠為神經影像學診斷提供幫助。MRI功能成像研究也發(fā)現(xiàn)PD患者腦功能存在改變，比如有認知缺陷的早期PD患者患者比無認知缺陷的患者在執(zhí)行記憶任務時前額葉和尾狀核的激活有明顯降低，這提示BOLD腦成像在PD診斷中的潛在價值。
　　 然而，在基于MR結構的研究中，大多數(shù)研究都是發(fā)現(xiàn)結構模式的改變，而沒有形成影像學指標。在基于MR功能

6、成像的研究中，由于功能圖像數(shù)據(jù)信噪比很低，必須從多個不同層面提取特征（比如區(qū)域一致性、低頻振幅和腦網(wǎng)絡指標），其中研究腦網(wǎng)絡有兩個模型:小世界模型和連接度模型，到底哪種模型所產生的指標更適合識別PD仍然未知。雖然上面各個模態(tài)都有自己的優(yōu)勢，但是他們也有著各自的局限性。比如BOLD-fMRI主要考察腦灰質皮層的功能狀態(tài)，卻無法評價腦白質的功能改變。DTI可以對腦白質的微觀功能進行評價，卻不能觀察其在宏觀上的改變。而神經精神疾病的神經學機制

7、較為復雜，需要從不同角度進行評價。因此近年來，神經影像學的研究經歷了從結構成像到功能成像，從單模態(tài)成像到多模態(tài)成像的發(fā)展過程，形成了所謂的“多模態(tài)MRI”。但是如何將多模態(tài)特征轉換成特異性指標仍然是一個需要認真探討的課題。
　　 本文希望利用MRI技術提取PD患者結構和功能信息，分別驗證他們在識別PD方面的有效性，最后使用模式識別的方法將多模態(tài)信息轉變成能夠進行輔助診斷的指標。
　　 方法:
　　 實驗一:我們驗

8、證結構模式變化可以轉變成特異性的影像學標記。有36位早期PD患者和46位正常對照參加本研究，每個受試者都采集3D結構像。受試者圖像通過SPM8進行偏移校正，分割，標準化，重采樣(3mm)，調制。然后對預處理過后的灰質圖像進行體素篩選，最后對被篩選出來的體素進行聚類分析，生成能代表兩組差異的感興趣區(qū)(ROI)，然后使用這些腦區(qū)的體積值進行分類。
　　 實驗二:驗證兩個腦網(wǎng)絡模型的參數(shù)到底哪個更適合作為區(qū)分PD的指標。共17位早期P

9、D患者和19位正常對照參加本實驗。任務編碼采用組塊設計，受試者執(zhí)行對指任務。圖像采集包括高分辨解剖T1加權像和血氧水平依賴(BOLD)平面回波T2加權像。fMRI數(shù)據(jù)分析采用SPM8軟件。選用的復雜網(wǎng)絡是采用seed-voxel法構造SMA相關網(wǎng)絡。分別使用小世界模型和連接度模型計算各項指標，其中小世界模型計算六個全局參數(shù)（聚類系數(shù)，最短路徑長度，標準化的聚類系數(shù)，標準化的特征的路徑長度，全局效率，局部效率）和三個節(jié)點參數(shù)（節(jié)點的度，節(jié)

10、點效率，節(jié)點的中心性）;連接度模型僅僅計算各節(jié)點的連接度。最后具有統(tǒng)計學差異的參數(shù)被用于分類。
　　 實驗三:提取受試者結構信息和功能信息，通過模式識別算法將這些信息轉變成一個輔助診斷指標（變異指數(shù)）。共19位早期PD患者和27位正常對照參加本實驗，每位受試者采集靜息態(tài)fMRI圖像和結構圖像。結構圖像和功能圖像都采用SPM8進行預處理，利用標準模板分別提取結構特征和功能特征，提取三個不同層面的功能特征:ReHo、ALFF和腦網(wǎng)絡

11、指標;結構特征提取的是灰質、白質和腦脊液結構圖像的特征。然后進行特征選擇，特征融合;將挑選出來的特征放入到支持向量機中進行訓練，生成一個分類器。最后將每個人的特征重新輸入到分類器中，得到一個新的指標，即變異指數(shù)。
　　 結果:
　　 實驗一:共找到10個具有顯著結構差異的ROI，分布在顳葉、枕葉、額葉等部位。其中右尾狀核(ROI6)的分類準確性為76.83％，ROC曲線下面積為0.8207;額上回(ROI9)分類的準確性

12、75.61％，ROC曲線下面積為0.814。
　　 實驗二:無論是正常人SMA還是PD患者的SMA相關網(wǎng)絡都具有小世界屬性。相對正常人，PD網(wǎng)絡中右枕中回，右頂下回，右顳中回的度要大些，右枕中回和右顳中回的節(jié)點效率要高一些，右后扣帶回的節(jié)點中心性顯著下降;使用這些有顯著差異的指標進行分類，準確性都低于60％。對于連接度模型，右SMA和右枕中回的連接度具有顯著差異，使用這些有顯著差異的指標進行分類，右SMA的分類準確性為69.44

13、％，右枕中回的分類準確性為63.89％。
　　 實驗三:本文多模態(tài)方法分類準確性達到86.96％，敏感性是78.95％，特異性是92.59％。這個結果好于任何一種單模態(tài)分類結果。使用每個受試者的變異指數(shù)作為閾值，可以生成ROC曲線，曲線下面積為0.951，這體現(xiàn)了一個不錯的分類性能。
　　 結論:
　　 實驗結果顯示早期PD患者大腦結構確實已經發(fā)生改變，某些腦區(qū)的結構變化是有效識別PD的影像學指標;在兩個腦網(wǎng)絡模