帕金森病的診斷及治療

1、帕金森病的診斷及治療進展,吉大二院神經內科胡國華教授 博士生導師,帕金森病（PD），又稱震顫麻痹，由英國醫(yī)生James Parkinson首先描述，是一種中老年人常見的運動障礙疾病，以黑質多巴胺能神經元變性缺失和路易小體形成為病理特征，臨床表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直及姿勢步態(tài)異常等。65歲以上老年人群患病率為2%。目前我國PD患者人數已超過200萬。,帕金森病,帕金森病的進展過程,基因突變（遺傳因素）氧化應激蛋白降解功能

2、障礙炎性/免疫反應環(huán)境毒素線粒體功能障礙年齡老化興奮性氨基酸……,,,目前發(fā)病機制尚未明確---研究表明下列因素均與PD發(fā)生有關,,帕金森病,帕金森病發(fā)病機制,帕金森病病理診斷標準,①多巴胺能神經元減少 (>50%)和黑質中存在膠質細胞②在黑質或藍斑中至少存在一個路易小體(在這些區(qū)域的3~4張病理切片，不重疊 )③沒有能產生其他帕金森癥的病理證據,帕金森病的神經病理,黑質神經元存在,帕金森病病理并非始于黑質致密部

3、——Braak病理分級,運動前期1：（延髓:IX,X運動神經背核,前嗅核,嗅球,中央網狀帶）嗅覺障礙。運動前期2：（延髓和橋腦被蓋：中縫核尾側，網狀巨細胞核(NRMC)，藍斑－藍斑下區(qū)復合體LC）睡眠，頭痛，運動減少，情感障礙。運動前期3：（中腦: 黑質致密部SN，杏仁核A，中腦被蓋部橋腦大腦腳核PPN，基底前腦巨細胞核）色覺，體溫調節(jié)，認知，抑郁，背疼。期4：（丘腦和基底節(jié)）四主癥。期5：（新皮層多模式）運動波動，頻發(fā)疲勞。

4、期6：（新皮層單模式）錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀。,大腦,中腦,橋腦,延髓,腦內存在多條DA遞質通路，重要的是黑質—紋狀體通路，該通路DA能神經元在黑質致密部，正常時自血流攝人 酪氨酸羥化酶 ( TH） 左旋酪氨酸 左旋多巴(L-Dopa) 多巴脫羧酶（DDC） DA DA通過黑質—紋狀

5、體束作用于殼核和尾狀核細胞。 單胺氧化酶抑制劑（細胞內） DA 抑制 高香草酸(HVA) 兒茶酚—氧位-甲基轉移酶抑制劑（外周）對該病治療藥物的研制多基于這些理論,,,,,,,,帕金森病的生化病理,運動癥狀靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢平衡障礙,非運動癥狀:精神癥狀：抑郁、焦慮，認知障礙，幻覺，淡漠，睡眠障礙自主神經癥狀：便秘，體位性低血壓，

6、多汗， 性功能障礙，排尿障礙，流涎感覺障礙：嗅覺障礙，麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征 累及非多巴胺能經元(膽堿、腎上腺素、五羥色胺、GABA),帕金森病的臨床特征,帕金森病運動癥狀,運動步態(tài)和軸位姿勢軸位上的姿勢改變在床上翻身困難步態(tài)緩慢，拖步慌張步態(tài)上、下肢遠端癥狀小字癥精細動作損害靜息性震顫足趾扭轉痙攣,頭部癥狀面具臉說話猶豫、語調低平及構音障礙瞬目減少眼球調節(jié)障礙強迫性閉眼吞咽困難流涎,

7、帕金森病非運動癥狀,非運動性,精神和睡眠？發(fā)生于疾病前的人格改變抑郁焦慮非常逼真的夢斷續(xù)的睡眠感覺麻木和刺痛感感覺異常：如溫熱感靜坐不能：感覺不安嗅覺缺失視覺集中敏感性受損,植物神經直立性低血壓胃腸運動受損膀胱功能障礙體溫調節(jié)障礙瞳孔對光反射減弱脂溢性皮炎體重減輕性功能障礙,Sleep,Balance Problems,Memory Loss,Pain,Anxiety,Depression,調查

8、顯示：帕金森患者非運動癥狀帶來的生活質量的下降更甚于運動癥狀帶來的影響,UK Parkinson’s disease society survey, 2004,帕金森病的輔助檢查,血、腦脊液常規(guī)化驗均無異常CT、MRI檢查亦無特征性改變下列項目對診斷有一定意義： 生化檢測：采用高效液相色譜可檢測到腦脊液和尿中高香草酸（HVA）含量降低。 基因診斷：采用DNA印記技術、PCR、DNA序列分析等可能發(fā)現基因突變。 功能

9、顯像診斷：采用PET或SPECT進行特定的放射性核素檢測，可顯示腦內多巴胺轉運體（DAT）功能顯著降低。但目前輔助檢查在PD診斷的應用中尚不能起到重要的作用，臨床上目前也不被廣泛采用。,帕金森病的診斷標準,運動減少： 隨意運動在始動時緩慢，疾病進展后，重復性動作的 運動速度及幅度均降低。至少符合下述一項：⑴肌肉僵直；⑵ 靜止性震顫4-6Hz；⑶ 姿勢不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺、前庭功能、腦功能及本體感受功能障礙造成）還需

10、要至少符合下列各項條件中3個或3個以上：⑴ 單側起病，⑵ 靜止性震顫，⑶ 逐漸進展，⑷ 發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累，⑸ 對左旋多巴的治療反應非常好（70-100%），⑹左旋多巴導致的嚴重的異動癥，⑺ 左旋多巴的治療效果持續(xù)5年或5年以上，⑻ 臨床病程10年或10年以上,帕金森病的鑒別診斷,1.特發(fā)性震顫2.帕金森綜合征 藥物性 中毒性 腦炎后

11、外傷性 血管性,3.帕金森疊加綜合征 多系統(tǒng)萎縮 橄欖橋小腦萎縮 （OPCA) Shy-Drager (SDS) 紋狀體黑質變性 （SND） 進行性核上性麻痹

12、 皮質基底節(jié)變性,,,,帕金森病的治療目標,帕金森病藥物治療注意事項,掌握好用藥時機，即疾病早期無需特殊治療，應鼓勵患者進行適度的活動如體育鍛煉，若疾病影響患者的日常生活和工作能力時可進行藥物治療。堅持”細水長流，不求全效“的用藥原則。“LOW”和“slow”的原則，即盡可能的維持低劑量，增加劑量應當緩慢。強調治療個體化。,帕金森病藥物療原則,合理用藥有利延緩病程，減少副作用，改善癥狀輕型及年輕患者以功能鍛煉為主，選用抗

13、膽堿藥、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑、金剛烷胺等藥物中一種，推遲使用左旋多巴。失代償期工作/生活已受影響，使用多巴制劑，或與以上藥物合用，以最小劑量獲得最佳療效。,帕金森病藥物治療,多巴胺受體激動劑多巴替代治療: Madopar, Sinemet 單胺氧化酶B抑制劑：Selegiline、Lazabemide、 Rasagiline、Zydi

14、s Selegiline兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑：Tolcapone, Entacapone; Stalevo促多巴釋放劑：金剛烷胺抗膽堿能藥：安坦等腺苷A2A受體拮抗劑Vit E; CoQ10; Vitaline CoQ10,多巴胺替代療法,左旋多巴60年代用于臨床，至今仍是最有效藥物，L-多巴進入

15、腦內脫羧成DA，補充黑質紋狀體系統(tǒng)DA不足，達到治療目的。為避免大量L·多巴外圍脫羧引起DA外圍副作用，臨床多用復方制劑，其中加入外周脫羧酶抑制劑（DDC-I）。脫羧酶抑制劑不能通過血腦屏障，僅在外周發(fā)揮作用。,多巴胺替代療法,美多巴(Madopar)：L-多巴+卞絲肼，為標準劑。息寧(Sinemet)：L-多巴+卡比多巴，為控釋劑，每日兩次口服即可。 由于美多巴為標準制劑，口服后起效快，有一個藥物作用高峰期，可使患者

16、感覺到最佳治療效果，目前我們臨床上常采用此種藥物。,多巴胺替代療法,長期（5-12年）服用左旋多巴出現的主要并發(fā)癥：癥狀波動：①療效減退或劑末惡化 ②開關現象異動癥：①劑峰運動障礙 ②雙相運動障礙 ③肌張力障礙精神癥狀：如抑郁、焦慮、幻覺、欣快、輕度躁狂及精神錯亂等。長期應用L-多巴2-5年療效降低： 考慮與病情進展、藥物代謝產物，如單胺類物質及自由基的毒性作用有關。左旋多巴的副作用：消化系統(tǒng)如惡心、嘔吐及腹部不適

17、。心血管系統(tǒng)如心律失常，直立性低血壓等。泌尿系統(tǒng)如尿潴留、尿失禁及加重便秘等。神經系統(tǒng)如不寧、失眠、幻覺及妄想等。,多巴胺替代療法,配伍禁忌 氟哌丁醇、利血平、芬太尼增加肌張力； 苯妥英鈉、VitB6降低L-多巴療效； 胍乙啶、甲基多巴致低血壓；

18、 泮可羅寧，單胺氧化酶A型致高血壓； 吩噻嗪類致錐體外系副作用； 擬交感神經藥，如腎上腺素、麻黃素、異丙基腎上腺素，增加L-多巴外周副作用； 與罌粟堿有對抗作用,多巴胺替代療法,用藥禁忌癥：嚴重心衰精神病青光眼潰瘍病體位性低血壓癲癇心律失常妊娠,麥角類衍生物 溴隱亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麥角乙脲

19、(lisuride) α-二氫麥角隱亭(α-DHEC，Cripar) 卡麥角林(cabergoline)非麥角類衍生物 普拉克索(pramipexole，森福羅) 吡貝地爾(piribedil)緩釋劑（泰舒達） 羅匹尼羅(ropinirole) 阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑 羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠貼劑（透皮貼片）,多巴胺受體激動劑,

20、在早期PD患者中單藥使用的作用改善運動功能及日常活動能力推遲運動并發(fā)癥的發(fā)生推遲左旋多巴的使用在晚期PD患者中合并左旋多巴治療的作用減少關期時間，增加開期時間減少左旋多巴的劑量降低異動癥發(fā)生的風險 具體作用機制如下,多巴胺受體激動劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

21、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,激活的受體,Nigrostriatal nerve terminals,,紋狀體多巴胺 受體,紋狀體神經元,,多巴胺,正常的神經元功能,,,,,,,,正常人,,,未激活的受體,,,,,,,激活的受體,,,,,,,,,Nigrostriatal nerve terminals,,紋狀體多巴胺受體,紋狀體神經元,多巴胺,正常神經元功能,,,,,,,,,,,,,,,

22、,,,,,,,,,,,,,,,Nigrostriatal nerve terminals,,,,,,,,,,,,,,,,帕金森患者,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,紋狀體 多巴胺受體,紋體神經元,未激活的受體,激活的受體,正常神經元功能,,,,,,,,普拉克索,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Nigrostriatal nerve terminals,,,,,,

23、,,服用多巴胺受體激動劑的帕金森患者,優(yōu)點 在體內不經轉化，可繞過發(fā)生退行性變的DA神經元，直接作用于受體。腸道吸收快，易通過BBB。作用于特異受體，半衰期長，有多種給藥途徑供選用。與L—多巴合用可減少L—多巴用量，減少其副作用。推遲L—多巴用藥有神經保護作用：清除羥自由基、NO,多巴胺受體激動劑,缺點療效較L-多巴差；副作用：精神癥狀消化道癥狀神經癥狀直立性低血壓紅斑狼瘡,副作用的產生主要與激動中樞及外周

24、DA受體有關,多巴胺受體激動劑,抗膽堿能藥物-安坦,通過維持紋狀體內乙酰膽堿和多巴胺兩種神經遞質的平衡，使臨床癥狀達到改善。對震顫和肌強直有效，對運動遲緩療效差。適用于震顫突出且年齡較輕的患者?？捎锌诟伞⑼僖汉秃挂悍置跍p少、視物模糊、便秘和尿潴留等，也可出現中樞神經系統(tǒng)癥狀如妄想及精神錯亂等。青光眼及前列腺肥大者禁用。長期應用抗膽堿能藥物可影響記憶功能，對老年患者尤應引起注意。,增加多巴胺釋放藥物,金剛烷胺可促進神經末梢釋放多

25、巴胺和減少多巴胺再攝取。能改善帕金森病的震顫、肌強直和運動遲緩等癥狀。適用于輕癥患者，可單獨使用，但療效維持不過數月。也可與其它抗帕金森藥物合用。副作用：頭暈、失眠、抑郁、踝部水腫、下肢網狀青斑,抑制多巴胺降解的藥物,單胺氧化酶B抑制劑(MAO-B)：司來吉林（丙炔苯丙胺）可阻止多巴胺降解，增加腦內多巴胺含量。與復方左旋多巴合用有協同作用，可減少約1/4的左旋多巴的用量，能延緩開-關現象的出現。可單獨應用或與左旋多巴聯合用于

26、治療早期或中晚期帕金森病患者。副作用有疲倦、口干、惡心、失眠、多夢、幻覺等。該藥與維生素E合用，被稱為經典的DATATOP方案。精神病患者慎用。,抑制多巴胺降解的藥物,兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑（COMTI）：托卡朋、恩他卡朋通過抑制左旋多巴在外周代謝，維持左旋多巴血漿濃度的穩(wěn)定，加速通過血腦屏障，增加腦內紋狀體多巴胺的含量。該藥物單獨使用無效，需與美多巴或息寧合用方可增加療效，減少波動反應。副反應短暫而輕微，仍以運動障

27、礙、惡心為主。其他不良反應有腹瀉、食欲減退、尿色加深等。,其他治療,神經營養(yǎng)因子：包括酸性與堿性纖維母細胞生長因子、腦源性神經營養(yǎng)因子、睫狀神經營養(yǎng)因子、上皮生長因子、實驗中能加強DA神經元存活，未用于臨床?，F已使用的有GM-I。氯氮平，改善“開-關”現象，靜止震顫，精神癥狀。25~100mg/日。自由基清除劑 。 Na+通道阻滯劑，慢心律，改善強直。基因治療，將正?；驅肽X內，經轉錄，使L-酪氨酸轉變成DA。,手術治療,手

28、術治療適用于藥物治療無效、不能耐受或出現異動癥的患者。丘腦毀損術：蒼白球毀損術：腦深部電極刺激術（DBS）：手術治療可改善癥狀，但術后仍需服藥。,,基因治療,酪氨酸羥化酶基因轉染成肌細胞移植給PD動物， 行為改善．DA神經元營營養(yǎng)因子為基因載體植入PD動物有DA表達.,康復治療,康復治療對改善帕金森病癥狀有一定作用，通過對患者進行語言、進食、走路及各種日常生活的訓練和指導科改善患者生存質量。晚期臥床患者應加強護理，減少并發(fā)