阻斷Toll樣受體-2活性改善阿霉素及缺血誘導(dǎo)的心功能障礙及心肌重塑.pdf

1、充血性或慢性心力衰竭，簡稱心衰，是各種原因所引起的心臟疾病的終末階段，心臟收縮及（或）舒張功能明顯降低，以致心臟排血量不能滿足機(jī)體代謝所需。它的病因很多，主要包括冠心病、高血壓、心肌病、心臟毒素、瓣膜疾病和先心病等。隨著我國進(jìn)入老年化社會，慢性心衰的發(fā)病率仍在增加。盡管抗心衰的藥物、介入療法和外科手術(shù)已取得了長足的進(jìn)展，但這些治療方法只能改善慢性心衰患者的癥狀和體征、提高其生活質(zhì)量及延緩病情的進(jìn)展，對重度心衰除了心臟移植外尚沒有更有效的

2、辦法。
　　 以心肌細(xì)胞丟失、心肌肥厚和組織纖維化為特征的心臟組織異常重構(gòu)是各種慢性心臟病的核心病理改變。近些年的研究發(fā)現(xiàn)免疫炎癥反應(yīng)在心臟組織重構(gòu)過程中發(fā)揮了重要作用。細(xì)胞損傷釋放的內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)激活模式識別受體（如Toll樣受體）、活化免疫炎癥反應(yīng)并引起組織損傷，參與心衰的發(fā)生發(fā)展。文獻(xiàn)報(bào)道Toll樣受體-2(TLR2)缺失可以減輕阿霉素誘導(dǎo)的心功能障礙、降低局部炎癥反應(yīng)、抑制心肌細(xì)胞凋亡及提高動物生存

3、率，表明TLR2介導(dǎo)了阿霉素誘導(dǎo)的心功能失調(diào)。本實(shí)驗(yàn)想觀察在小鼠形成慢性心衰以后再阻斷TLR2能否有治療作用。我們的研究發(fā)現(xiàn)，用TLR2中和性抗體(TLR2Ab)治療性阻斷TLR2活性能明顯減輕阿霉素引起的心功能障礙和心肌異常重構(gòu)，抑制心肌局部炎癥反應(yīng)。接下來，我們檢測了幾種與TLR2密切相關(guān)的DAMPs的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)阿霉素可以明顯上調(diào)高遷移率族蛋白-1(HMGB1)，Hsp70，S100A2和S100A8的表達(dá)，而阻斷TLR2能抑制HM

4、GB1和Hsp70的表達(dá)，尤其對HMGB1的抑制作用更為明顯。而且，免疫共沉淀和激光共聚焦顯微鏡結(jié)果顯示TLR2Ab明顯抑制了HMGB1與TLR2的相互作用。因此，我們推測阿霉素誘導(dǎo)組織細(xì)胞死亡釋放大量HMGB1，后者通過激活TLR2參與心衰的發(fā)生發(fā)展。為了驗(yàn)證這個(gè)假說，我們通過使用甘草甜素抑制細(xì)胞外HMGB1的功能，觀察能否發(fā)揮改善作用。結(jié)果顯示，預(yù)防性給予甘草甜素能明顯改善阿霉素誘導(dǎo)的心功能障礙和心肌重構(gòu)，并抑制HMGB1與TLR2

5、的相互作用。
　　 因此，我們的結(jié)果證實(shí)TLR2Ab明顯抑制HMGB1的表達(dá)及HMGB1與TLR2的相互作用，從而改善阿霉素引發(fā)的心衰。為了進(jìn)一步證實(shí)阻斷TLR2活性改善心衰的普遍作用，我們使用了冠脈結(jié)扎誘導(dǎo)的小鼠心肌缺血模型。同樣發(fā)現(xiàn)，阻斷TLR2活性明顯改善缺血誘導(dǎo)的心功能障礙、減輕炎癥、氧化應(yīng)激、心肌纖維化及心肌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與上調(diào)AMPK通路活性密切相關(guān)。我們的研究結(jié)果不僅有助于深入理解免疫系統(tǒng)尤其是TLR2在心肌