具有雙靶點(diǎn)抑制活性的抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì),合成及藥理活性初篩.pdf

1、整合素受體αvβ3在腫瘤血管發(fā)生中有著重要作用,與腫瘤細(xì)胞的遷移和腫瘤組織的營養(yǎng)供應(yīng)息息相關(guān),設(shè)計(jì)該受體的拮抗劑能夠抑制腫瘤細(xì)胞的遷徙和浸潤,并且抑制腫瘤血管發(fā)生,切斷腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng),抑制腫瘤生長進(jìn)而殺滅腫瘤;EGFR酪氨酸激酶是腫瘤細(xì)胞增殖的關(guān)鍵性酶,設(shè)計(jì)針對EGFR胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑,通過競爭性的占據(jù)酶的活性位點(diǎn),抑制胞內(nèi)酪氨酸激酶活性,阻斷下游信號傳導(dǎo),抑制腫瘤細(xì)胞的增值,誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡。本論文通過計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)

2、計(jì)軟件,設(shè)計(jì)合成同時對這兩個靶點(diǎn)產(chǎn)生抑制作用的小分子化合物,藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,與單一作用于一個靶點(diǎn)的化合物相比,雙靶點(diǎn)抗腫瘤化合物具有更強(qiáng)的腫瘤抑制活性。
　　本論文以課題組構(gòu)建的αvβ3受體拮抗劑和EGFR酪氨酸激酶抑制劑藥效團(tuán)模型為指導(dǎo),設(shè)計(jì)能夠同時與兩個模型擬合的先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu),并對結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步修飾,設(shè)計(jì)并合成出7個新型的以苯并咪唑?yàn)槟腑h(huán)的目標(biāo)化合物。利用MTT法測定目標(biāo)化合物對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC,黑色素瘤細(xì)胞A3

3、75,肝癌細(xì)胞HepG2,胰腺癌細(xì)胞PANC-1四種細(xì)胞的抑制活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示目標(biāo)化合物對高度表達(dá)αvβ3受體的HUVEC細(xì)胞和高度表達(dá)EGFR的三種腫瘤細(xì)胞均有較好的抑制作用,在低濃度區(qū)間顯示良好的濃度梯度關(guān)系,其中化合物B1對HUVEC的抑制活性最高,IC50值為0.015μmol/L;化合物B3對三種腫瘤細(xì)胞均有較強(qiáng)的殺傷作用,IC50值分別為0.029μmol/L,0.005μmol/L,0.040μmol/L。
　　將

4、目標(biāo)化合物的實(shí)測活性與兩個模型的預(yù)測活性進(jìn)行比對,發(fā)現(xiàn)實(shí)測活性與預(yù)測活性趨勢一致,一定程度的反映了兩個模型在活性預(yù)測上的準(zhǔn)確性和可靠性,可以用于指導(dǎo)αvβ3受體拮抗劑和EGFR酪氨酸激酶抑制劑的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。
　　本論文的創(chuàng)新點(diǎn)在于選擇了兩個與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移有著密切聯(lián)系,又具有協(xié)同作用的兩個靶點(diǎn),運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì),設(shè)計(jì)出了能同時作用于兩個靶點(diǎn)的先導(dǎo)化合物,比單靶點(diǎn)抗腫瘤化合物對腫瘤的抑制作用更強(qiáng),最終合成出了7個新型抗腫瘤化合物