短長骨胎兒的臨床表現與診斷.pdf

1、胎兒短長骨是臨床常見的產前超聲發(fā)現的胎兒異常征象，以短長骨為主要表現的骨骼發(fā)育異常是臨床常見的出生缺陷，絕大多數是遺傳性疾病，其種類繁多，癥狀有重疊。對骨骼發(fā)育異常尤其短長骨高危胎兒進行準確的產前診斷是有效預防該種先天缺陷兒出生的重要措施。 超聲波檢查是目前產前診斷骨骼發(fā)育異常性先天畸形的主要手段；而骨骼發(fā)育異常致病基因的發(fā)現為產前基因確診提供了條件。其中成纖維細胞生長因子受體-3(fibroblastgrowthfactorr

2、eceptor，FGFR3)是一種表達于軟骨細胞表面的酪氨酸激酶受體，99％以上的軟骨發(fā)育不全是由于FGFR3跨膜區(qū)基因第10外顯子的380位密碼子甘氨酸被精氨酸取代(G380R)，因此，對該位點突變進行篩查可排除絕大部分的軟骨發(fā)育不全。 迄今，臨床對短長骨胎兒的產前診斷仍較為困難，在一定范圍內超聲檢查很難區(qū)別骨骼異常胎兒和正常胎兒，很難鑒別骨骼異常的具體類型；基因診斷是部分骨骼異常確診的最佳標準，國內已建立對軟骨發(fā)育不全患者F

3、GFR3基因診斷的方法，但在胎兒期的應用尚缺乏系統的研究。因此，目前對這類疾病的確診、遺傳咨詢和預防十分困難，亟需對短長骨胎兒的篩查、診斷方案以及相關基因的實驗室診斷方法。 本課題的研究目的： 1.通過檢測胎兒FGFR3基因外顯子10，建立胎兒軟骨發(fā)育不全的實驗室診斷方法。 2.通過對短長骨胎兒進行臍血檢查、骨骼X光檢查、骨骼病理組織學檢查以及電鏡超微結構分析，結合基因診斷結果，從多個層次探討胎兒骨骼異常發(fā)育的特

4、點，初步建立臨床對短長骨胎兒的篩查及診斷方案。 材料與方法: 收集2004年9月至2006年2月短長骨胎兒40例；85例正常胎兒，其中23例因計劃生育引產；短長骨胎兒血標本40例，正常胎兒血標本62例。對40例短長骨胎兒進行臍血染色體核型分析和FGFR3基因外顯子10檢測；25例短長骨引產胎兒和23例計劃生育引產胎兒進行了骨骼X光檢查和病理檢查；3例短長骨引產胎兒和2例計劃生育引產胎兒進行了電鏡檢查。 結果:

5、 40例短長骨胎兒最后診斷先天性骨骼發(fā)育異常16例，其中軟骨發(fā)育低下5例，致死性發(fā)育不良Ⅰ型4例，成骨不全、短肋—多指綜合征各2例，軟骨發(fā)育不全、窒息性胸廓發(fā)育不良各1例，尚有1例未能明確分型。染色體異常8例，其中21—三體7例，染色體嵌合體1例(染色體核型46,Xy[33]/47,XY,+mar[67])。胎兒生長受限(fetalgrowthrestriction，FGR)4例及未發(fā)現病因者12例。診斷為軟骨發(fā)育不全的胎兒在FGF

6、R3基因水平上證實了G380R突變，且證實胎兒G380R突變遺傳于父親。 超聲檢查結果顯示：①染色體異常的短長骨胎兒以骨骼系統外異常為主要表現(占5/8)，6/8例合并羊水過多；骨骼發(fā)育異常胎兒以骨骼系統異常為主要表現，包括長骨粗短、長骨成角彎曲、胸廓狹小、顱骨受壓變形等。②骨骼發(fā)育異常胎兒長骨低于相應孕周均值的4SDs以上，常合并頭圍或(和)雙頂徑、腹圍增大；染色體異常及FGR胎兒則位于-2SDs～-4SDs之間。③致死性骨骼

7、發(fā)育異常的長骨較正常均值減少8SDs以上。④產前超聲診斷較難對胎兒骨骼發(fā)育異常明確分型；預測胎兒預后時，股骨長/腹圍＜0.16預測致死性骨骼異常的敏感度和特異度最高，分別為100％和85.7％。 骨骼X光檢查結果顯示：①骨骼發(fā)育異常胎兒突出表現為長骨粗短(長/寬比值減小)。②骨骼發(fā)育異常的常見特異征象包括：長骨粗短、肋骨短小呈水平位、胸廓狹小、長骨骺端增寬呈杯口狀或喇叭口狀擴張、腰椎椎弓根間距由上至下減小或無增寬、椎體扁平、骨折

8、等。③非致死性骨骼發(fā)育異常X光表現以腰椎椎弓根間距減小或無增寬最為常見(占6/7)，致死性骨骼發(fā)育異常以水平肋、胸廓狹小最為常見(占7/8)。 病理檢查結果顯示：①骨骼發(fā)育異常胎兒除四肢粗短外，坐高/身長比值增大，臂長/身長比值減小，常合并鐘型胸廓、三叉戟手、多指趾等骨骼系統的異常。②光鏡下軟骨發(fā)育不全、致死性發(fā)育不良及部分軟骨發(fā)育低下的長骨干骺端組織學出現生長帶不清，軟骨細胞增殖不足，排列紊亂，不能排列成正常的柵欄狀，軟骨囊結

9、構消失的病理改變，以致死性發(fā)育不良最為明顯。③電鏡下軟骨發(fā)育不全以及致死性發(fā)育不良胎兒股骨干骺端軟骨細胞出現凋亡改變，軟骨基質內鈣鹽異常沉積；而軟骨發(fā)育低下胎兒股骨干骺端電鏡檢查未見異常。 結論: 1.常見的胎兒短長骨的原因包括先天性骨骼發(fā)育異常、染色體異常和胎兒生長受限，對短長骨胎兒行染色體核型分析是必要的。 2.臍血檢測FGFR3基因外顯子10可產前診斷軟骨發(fā)育不全胎兒。 3.產前超聲檢查股骨或(和)

10、肱骨長度低于相應孕周均值4SDs以上，合并頭圍或(和)雙頂徑增大時警惕骨骼發(fā)育異常；低于均值2SDs～4SDs時，需行產前診斷胎兒染色體核型分析并動態(tài)觀察，當長骨生長速度減慢至長度低于4SDs時警惕骨骼發(fā)育異常；當低于相應孕周均值8SDs，股骨長/腹圍＜0.16，考慮致死性骨骼發(fā)育異常。 4.對短長骨胎兒行骨骼X光檢查及病理檢查可有助于診斷軟骨發(fā)育不全、致死性發(fā)育不良、軟骨發(fā)育低下、成骨不全、短肋—多指綜合征、窒息性胸廓發(fā)育不良