N-（4-hydroxyphenyl）retinamide誘導(dǎo)凋亡的機制研究.pdf

1、上海第二醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文N（4hydroxyphenyl）retinae誘導(dǎo)凋亡的機制研究姓名：肖大凱申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：遺傳學(xué)指導(dǎo)教師：陳竺20050501上海第二醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文N(4hydroxyphenyl)retinamide誘導(dǎo)凋亡的機制研究中文摘要N(4一hydroxyphenyl)retinamide(簡稱4HPR，又稱Fenretinide)是一種在全反式維甲酸(ATIRA)的基礎(chǔ)上經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造而合成的維甲

2、酸類似物，經(jīng)過對多種腫瘤細胞、動物模型以及臨床病例的研究，發(fā)現(xiàn)4HPR具有抑制腫瘤生長和預(yù)防腫瘤發(fā)生的功能，而且其毒副作用遠低于目前其它維甲酸類藥物。另外，最近的研究還表明4HPR與多種化療藥物及其它抗癌藥物具有協(xié)同抗癌作用。目前正在進行或?qū)⒁M行的相關(guān)臨床實驗涉及的腫瘤多達數(shù)t種，其中包括多神實體瘤以及急、慢性白血病等。雖然在化學(xué)結(jié)構(gòu)上，4HPR與ATRA非常相似，但卻表現(xiàn)出與ATRA完全不同的細胞生物學(xué)效果，即誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡而不是

3、誘導(dǎo)分化。研究4HPR誘導(dǎo)凋亡的機制是目前腫瘤研究的一個熱點。從目前研究的結(jié)果來看，4HPR誘導(dǎo)凋亡的機制可能涉及到維甲酸受體依賴和維甲酸受體非依賴的途徑，但在不同腫瘤細胞類型中，二者的側(cè)鶯可能有所不同。維甲酸受體非依賴性的途徑在多種腫瘤細胞中已證實擔(dān)負著主要作用，4HPR可以促進細胞產(chǎn)生一氧化氮，神經(jīng)酰胺和活性氧(ReactiveOxYgenspecies，ROS)等誘導(dǎo)凋亡的分子，而這些分子作用于線粒體，激活內(nèi)源性凋亡途徑，從而誘導(dǎo)

4、凋亡的發(fā)生。另外，人們在成神經(jīng)母細胞瘤、頭頸癌和肺癌細胞等研究中還發(fā)現(xiàn)抗氧化劑對ROS抑制只能部分阻斷4HPR的凋亡誘導(dǎo)作用，同時維甲酸受體抑制劑也只能部分阻斷4HPR的凋亡誘導(dǎo)作用，說明在某些細胞中維甲酸受體依賴和維甲酸受體非依賴性的途徑同時參與4HPR的凋亡誘導(dǎo)過程。在白血病細胞中，雖然抗氧化劑幾乎可以完全阻斷4HPR的凋亡誘導(dǎo)作用，但對RNA合成和蛋白翻譯過程的抑制也能完全阻斷4HPR誘導(dǎo)凋亡的作用。這些結(jié)果說明4HPR誘導(dǎo)細胞凋

5、亡的過程非常復(fù)雜，需要新RNA和蛋白質(zhì)的合成、參與。為了深入了解4HPR在誘導(dǎo)NB4細胞凋亡的過程中轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的變化，從而進一步探索其誘導(dǎo)細胞凋亡的分子機制，我們對4HPR誘導(dǎo)NB4細胞凋亡的整個過程分10個不同的時間段進行采樣，并利用基因芯片技術(shù)及相應(yīng)的生物信息和計算生物學(xué)方法如成分平面展示自組織圖(ComponentPlanePresentationsintegratedselforganizingmap，CPPSOM)等進行了轉(zhuǎn)錄組