N-（4-hydroxyphenyl）retinamide誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制研究.pdf

1、上海第二醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文N（4hydroxyphenyl）retinae誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制研究姓名：肖大凱申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專(zhuān)業(yè)：遺傳學(xué)指導(dǎo)教師：陳竺20050501上海第二醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文N(4hydroxyphenyl)retinamide誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制研究中文摘要N(4一hydroxyphenyl)retinamide(簡(jiǎn)稱(chēng)4HPR，又稱(chēng)Fenretinide)是一種在全反式維甲酸(ATIRA)的基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造而合成的維甲

2、酸類(lèi)似物，經(jīng)過(guò)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞、動(dòng)物模型以及臨床病例的研究，發(fā)現(xiàn)4HPR具有抑制腫瘤生長(zhǎng)和預(yù)防腫瘤發(fā)生的功能，而且其毒副作用遠(yuǎn)低于目前其它維甲酸類(lèi)藥物。另外，最近的研究還表明4HPR與多種化療藥物及其它抗癌藥物具有協(xié)同抗癌作用。目前正在進(jìn)行或?qū)⒁M(jìn)行的相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)涉及的腫瘤多達(dá)數(shù)t種，其中包括多神實(shí)體瘤以及急、慢性白血病等。雖然在化學(xué)結(jié)構(gòu)上，4HPR與ATRA非常相似，但卻表現(xiàn)出與ATRA完全不同的細(xì)胞生物學(xué)效果，即誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而不是

3、誘導(dǎo)分化。研究4HPR誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制是目前腫瘤研究的一個(gè)熱點(diǎn)。從目前研究的結(jié)果來(lái)看，4HPR誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制可能涉及到維甲酸受體依賴(lài)和維甲酸受體非依賴(lài)的途徑，但在不同腫瘤細(xì)胞類(lèi)型中，二者的側(cè)鶯可能有所不同。維甲酸受體非依賴(lài)性的途徑在多種腫瘤細(xì)胞中已證實(shí)擔(dān)負(fù)著主要作用，4HPR可以促進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，神經(jīng)酰胺和活性氧(ReactiveOxYgenspecies，ROS)等誘導(dǎo)凋亡的分子，而這些分子作用于線粒體，激活內(nèi)源性凋亡途徑，從而誘導(dǎo)

4、凋亡的發(fā)生。另外，人們?cè)诔缮窠?jīng)母細(xì)胞瘤、頭頸癌和肺癌細(xì)胞等研究中還發(fā)現(xiàn)抗氧化劑對(duì)ROS抑制只能部分阻斷4HPR的凋亡誘導(dǎo)作用，同時(shí)維甲酸受體抑制劑也只能部分阻斷4HPR的凋亡誘導(dǎo)作用，說(shuō)明在某些細(xì)胞中維甲酸受體依賴(lài)和維甲酸受體非依賴(lài)性的途徑同時(shí)參與4HPR的凋亡誘導(dǎo)過(guò)程。在白血病細(xì)胞中，雖然抗氧化劑幾乎可以完全阻斷4HPR的凋亡誘導(dǎo)作用，但對(duì)RNA合成和蛋白翻譯過(guò)程的抑制也能完全阻斷4HPR誘導(dǎo)凋亡的作用。這些結(jié)果說(shuō)明4HPR誘導(dǎo)細(xì)胞凋

5、亡的過(guò)程非常復(fù)雜，需要新RNA和蛋白質(zhì)的合成、參與。為了深入了解4HPR在誘導(dǎo)NB4細(xì)胞凋亡的過(guò)程中轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的變化，從而進(jìn)一步探索其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制，我們對(duì)4HPR誘導(dǎo)NB4細(xì)胞凋亡的整個(gè)過(guò)程分10個(gè)不同的時(shí)間段進(jìn)行采樣，并利用基因芯片技術(shù)及相應(yīng)的生物信息和計(jì)算生物學(xué)方法如成分平面展示自組織圖(ComponentPlanePresentationsintegratedselforganizingmap，CPPSOM)等進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組