宮內(nèi)慢性缺氧對(duì)子代大鼠動(dòng)脈粥樣硬化的影響及其機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、動(dòng)脈粥樣硬化性疾病已成為一個(gè)主要的全球性公共衛(wèi)生問題，嚴(yán)重危害人民生命健康。最近發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前不良環(huán)境與成年后動(dòng)脈粥樣硬化性疾病發(fā)生有關(guān)。宮內(nèi)慢性缺氧(ICH)是最常見的胎兒不良應(yīng)激，研究其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響具有深遠(yuǎn)的理論與實(shí)際意義。本研究采用大鼠宮內(nèi)慢性缺氧模型、高脂血癥模型、再缺氧模型、以及血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)體外培養(yǎng)模型，研究ICH對(duì)子代大鼠動(dòng)脈粥樣硬化的影響，并從細(xì)胞凋亡、血管內(nèi)皮功能與胰島素樣生長(zhǎng)因子1軸(IGF-1)胎兒

2、程序控制入手，研究ICH致子代動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制。 本研究結(jié)果表明：ICH是引起胎兒程序控制的應(yīng)激因素之一，可誘發(fā)子代成年后動(dòng)脈粥樣硬化的早期病變，并與高脂血癥存在協(xié)同促進(jìn)作用；ICH明顯上調(diào)子代血管細(xì)胞凋亡，16月齡ICH組大鼠血管組織細(xì)胞凋亡率比正常對(duì)照組顯著增加(38.8±8.5％比15.8±5.8％，t=6.90)，caspase-3表達(dá)明顯上調(diào)，而bcl-2表達(dá)明顯下調(diào)；ICH組血管內(nèi)皮依賴的舒張功能比對(duì)照組顯著降低(

3、45.1±14.4％比82.7±10.6％，t=5.14)，ICH損傷子代血管內(nèi)皮功能，并顯著下調(diào)血管組織eNOS表達(dá)、上調(diào)iNOS表達(dá)；ICH導(dǎo)致子代大鼠IGF-1軸程序控制，血漿IGF-1水平于孕21天比對(duì)照組明顯減低、出生后20天顯著增高，而血管組織IGF-1受體表達(dá)則呈持續(xù)性下調(diào)。子代大鼠VSMC體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)顯示，宮內(nèi)缺氧VSMC對(duì)IGF-1刺激誘導(dǎo)的促細(xì)胞生長(zhǎng)效應(yīng)明顯減弱，細(xì)胞生長(zhǎng)率比正常VSMC顯著減少；對(duì)IGF-1刺激誘導(dǎo)

4、的抗細(xì)胞凋亡作用也比正常VSMC顯著降低：予IGF-1刺激去血清培養(yǎng)的VSMC，宮內(nèi)缺氧VSMC的細(xì)胞核凋亡率、caspase-3活性均比正常VSMC顯著升高；ICH還可抑制IGF-1受體后信號(hào)傳導(dǎo)通路，宮內(nèi)缺氧VSMC對(duì)IGF-1誘導(dǎo)的Akt磷酸化水平比正常VSMC明顯減低。 總之，本研究顯示ICH可導(dǎo)致子代大鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變，這與ICH引起的細(xì)胞凋亡、血管內(nèi)皮功能、IGF-1軸程序控制有關(guān)。其中，IGF-1軸程序控制起關(guān)鍵