有機(jī)錫抗癌化合物的合成、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及初步吸收動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、近年來有機(jī)金屬類抗癌化合物的研究引起了國內(nèi)外的廣泛關(guān)注，其中有機(jī)錫類配合物作為一種典型的金屬類化合物在抗癌化合物的設(shè)計(jì)合成領(lǐng)域占有重要的地位。本課題組前期已對有機(jī)錫類抗癌化合物進(jìn)行了深入系統(tǒng)的研究，提出了以有生物活性的O⌒O型螯合配體(配體與錫原子形成五員螯合環(huán)或六員螯合環(huán))來合成單核R<,2>SnL<,2>型和雙核[R<,2>SnL]<,2>O型(R為烴基；L為異羥肟酸)的新型抗癌化合物的設(shè)計(jì)構(gòu)思。 本文以苯環(huán)上引入不同電性取

2、代基的苯甲酰異羥肟酸衍生物為配體，共合成了6個(gè)有機(jī)錫化合物，采用IR，<'1>H NMR，<'13>C NMR，<'119>Sn NMR和單晶X-Ray．進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。在研究[二-(對氯苯甲酰異羥肟酸)-二正丁基合錫](DBDCT)結(jié)構(gòu)特征與理化性質(zhì)關(guān)系的基礎(chǔ)上，建立了DBDCT原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并建立了血漿樣品的液-液萃取預(yù)處理方法及RP-HPLC血藥濃度測定方法，進(jìn)行了DBDCT在大鼠體內(nèi)的初步吸收動(dòng)力學(xué)探討。 第一部分為

3、有機(jī)錫抗癌化合物的合成及其抗腫瘤活性研究。以在對位引入不同電性取代基的苯甲酰異羥肟酸衍生物為配體合成了6個(gè)有機(jī)錫化合物，并進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，同時(shí)對其中兩個(gè)化合物進(jìn)行了單晶X-Ray分析。此外，在體外活性篩選的基礎(chǔ)上，對其中活性較強(qiáng)的配合物2(DBDCT)還進(jìn)行了體內(nèi)抗腫瘤活性試驗(yàn)，結(jié)果表明配合物2顯示出較強(qiáng)的體內(nèi)抗腫瘤活性。 第二部分在研究DBDCT結(jié)構(gòu)特征與理化性質(zhì)關(guān)系的基礎(chǔ)上，建立了DBDCT原料藥的質(zhì)量控制方法。首次選用具有

4、分離分析雙重功能的HPLC法對DBDCT這一有機(jī)金屬類抗癌化合物進(jìn)行含量測定和有關(guān)物質(zhì)檢查。具體方法采用Diamonsil C<,18>柱(250×4.6mm,5μm)，甲醇-水(40：60，用TFA調(diào)節(jié)pH至3.0)為流動(dòng)相，檢測波長為236nm。在此色譜條件下，DBDCT在2.0-80.0μg/ml范圍內(nèi)，其濃度與峰面積呈良好的線性關(guān)系(r=0.9997)，檢出限為8ng(S/N=3)，精密度試驗(yàn)RSD=1.56％(n=5)，重復(fù)性

5、試驗(yàn)RSD為1.47％(n=6)。本研究工作為DBDCT原料藥質(zhì)量控制提供了準(zhǔn)確可行的分析方法。 本課題進(jìn)行了DBDCT在大鼠體內(nèi)的初步吸收動(dòng)力學(xué)研究，建立了血漿樣品的液-液萃取預(yù)處理方法，通過色譜條件篩選，采用甲醇-水(30：70，用TFA調(diào)節(jié)pH至3.0)為流動(dòng)相的RP-HPLC法，在236nm處測定大鼠血漿中DBDCT濃度。在此色譜條件下DBDCT在0.1-25.0μg/ml濃度范圍內(nèi)與其峰面積線性關(guān)系良好(r=0.999