趨化因子受體CCR7、CXCR4在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)及臨床意義.pdf

1、背景與目的：轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的基本生物學(xué)特征之一，是臨床上絕大多數(shù)腫瘤患者的致死因素。它是一個(gè)復(fù)雜的、連續(xù)的、多階段過程，并表現(xiàn)出高度的組織特異性、非任意性和器官選擇性。人們研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子(chemokine)與其特異性受體(receptor)所構(gòu)成的生物學(xué)軸在多種腫瘤的播散和器官轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用。不同的腫瘤高表達(dá)特異性的趨化因子受體，而有些器官高表達(dá)其相應(yīng)的趨化因子配體，腫瘤細(xì)胞藉趨化因子與其受體的特異性結(jié)合力，最終達(dá)成向這些

2、器官的特異性轉(zhuǎn)移。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是發(fā)病率、病死率極高的惡性腫瘤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否是術(shù)后NSCLC患者最重要的預(yù)后因素之一。本研究擬通過觀察CC趨化因子受體7(CCchemokinereceptor7，CCR7)、CXC趨化因子受體4(CXCchemokinereceptor4，CXCR4)在NSCLC組織中的表達(dá)情況，分析二者之間的相互關(guān)系以及與NSCLC臨床病理特征的關(guān)系，研究CCR7、CXCR4表達(dá)在NSCLC中的臨床意義

3、，探討CCR7、CXCR4與NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系和預(yù)測(cè)NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值。 病人和方法：隨機(jī)取64例Ⅰ～ⅢA期NSCLC患者癌組織石蠟包埋標(biāo)本，均在我院行肺癌根治性手術(shù)切除，并經(jīng)病理確診。除外行新輔助放化療、既往有其他惡性腫瘤和術(shù)后1個(gè)月內(nèi)死亡者。從中取9例癌旁正常肺組織(距瘤組織≥5cm)作為對(duì)照。通過臨床和病理記錄獲得包括年齡、性別、吸煙史、組織浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)狀態(tài)、組織分級(jí)、臨床分期及病理類型等臨床病理特征資

4、料。根據(jù)2003年AJCC和UICC肺癌國(guó)際分期提供的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期。免疫組化采用Envision二步法，一抗按1：50稀釋。由兩位病理醫(yī)師分別雙盲閱片，按腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性細(xì)胞率和著色強(qiáng)度分別進(jìn)行記分。用陽(yáng)性細(xì)胞百分率記分與免疫染色強(qiáng)度記分相乘來計(jì)算免疫反應(yīng)得分，兩者乘積為0表示陰性(一)，＞1為陽(yáng)性，其中1-2表示弱陽(yáng)性(+)，3-6表示陽(yáng)性(++)，＞6為強(qiáng)陽(yáng)性(+++)。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，應(yīng)用x2檢驗(yàn)、ROC曲

5、線分析以及Spearman等級(jí)相關(guān)分析，P＜0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果：(1)64例肺癌組織中有39例(60.94％)呈CXCR4陽(yáng)性表達(dá)、41例(64.06％)呈CCR7陽(yáng)性表達(dá)，而9例癌旁正常肺組織均無CXCR4、CCR7染色，二者比較差別具顯著性意義(CXCR4，P=0.008；CCR7，P=0.004)。肺癌組織中CXCR4的表達(dá)水平不一，CXCR4呈陽(yáng)性表達(dá)的39例中有8例呈強(qiáng)陽(yáng)性(+++)，21例呈陽(yáng)性(++

6、)，10例為弱陽(yáng)性(+)，強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)的8例肺癌組織中有6例臨床資料顯示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。CCR7的表達(dá)水平也不一樣，41例呈CCR7陽(yáng)性表達(dá)者中有11例呈強(qiáng)陽(yáng)性(+++)，17例呈陽(yáng)性(++)，13例為弱陽(yáng)性(+)，CCR7強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)的11例肺癌組織臨床資料顯示均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 (2)CXCR4表達(dá)與NSCLC淋巴結(jié)狀態(tài)和臨床分期有關(guān)(淋巴結(jié)狀態(tài)，P＜0.001；臨床分期，P=0.018)，39例CXCR4陽(yáng)性表達(dá)者中28例(71.

7、8％)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，25例CXCR4陰性表達(dá)者中只有6例(24％)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。CXCR4表達(dá)與年齡、性別、吸煙史、組織分級(jí)、局部浸潤(rùn)及病理類型無關(guān)(P均＞0.05)。 (3)CCR7表達(dá)也與NSCLC淋巴結(jié)狀態(tài)和臨床分期有關(guān)(淋巴結(jié)狀態(tài)，P＜0.001；臨床分期，P=0.001)，41例CCR7陽(yáng)性表達(dá)者中31例(75.6％)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，23例CXCR4陰性表達(dá)者中只有3例(13％)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。CCR7表達(dá)與年齡、性別、吸

8、煙史、組織分級(jí)、局部浸潤(rùn)及病理類型無關(guān)(P均＞0.05)。 (4)CXCR4表達(dá)與CCR7表達(dá)呈高度正相關(guān)(Spearman等級(jí)相關(guān)系數(shù)，rs=0.535，P＜0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 (5)NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與CXCR4表達(dá)、CCR7表達(dá)以及組織分級(jí)有關(guān)，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(CXCR4，P＜0.001；CCR7，P＜0.001；組織分級(jí)，P=0.03)；然而與腫瘤浸潤(rùn)深度和病理類型無關(guān)，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(腫瘤浸

9、潤(rùn)深度，P=0.370；病理類型，P=0.616)。 (6)ROC分析顯示聯(lián)合檢測(cè)CXCR4、CCR7表達(dá)診斷NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性很高([Az]=0.824)，當(dāng)CXCR4、CCR7雙陽(yáng)性的NSCLC患者被認(rèn)為有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)達(dá)到84.84％(28/33)；當(dāng)CXCR4、CCR7雙陰性的NSCLC患者被認(rèn)為無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，陰性預(yù)測(cè)值(NPV)達(dá)到82.35％(14/17)。 結(jié)

10、論：(1)趨化因子受體CXCR4和CCR7可能與NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，它們有可能成為治療NSCLC的新靶點(diǎn)。用抗趨化因子抗體或抗趨化因子受體抗體來治療腫瘤轉(zhuǎn)移已經(jīng)在一些動(dòng)物模型上獲得了成功，這為人類惡性腫瘤的生物治療開辟了一個(gè)新的思路，也許在不久的將來，趨化因子受體CXCR4、CCR7的小分子拮抗劑可以用來治療腫瘤患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 (2)聯(lián)合檢測(cè)趨化因子受體CXCR4、CCR7在NSCLC內(nèi)窺鏡活檢組織中的表達(dá)有助

11、于預(yù)測(cè)NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，從而有助于判斷手術(shù)切除淋巴結(jié)的范圍。NSCLC是世界上發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤之一，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否是術(shù)后NSCLC患者最重要的預(yù)后因素之一。如果CXCR4、CCR7被進(jìn)一步證實(shí)為NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測(cè)因子，將有助于改善NSCLC患者的治療計(jì)劃。我們根據(jù)術(shù)前CXCR4、CCR7檢測(cè)結(jié)果，可以決定是否行新輔助化療(術(shù)前化療)或是否行淋巴結(jié)清掃術(shù)。大多數(shù)CXCR4和CCR7表達(dá)陰性的NSCLC患者可