CXCR4和MMP-9在非小細胞肺癌中的表達及意義.pdf

1、目的:肺癌是最常見的惡性腫瘤，也是亞洲和西方人群中癌癥死亡的主要原因。近幾十年來，在世界范圍內(nèi)，尤其是發(fā)達國家，肺癌的發(fā)病率和死亡率都在迅速上升。有報道顯示，在我國肺癌居全國惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第一位，并且其發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢。2012年北京市衛(wèi)生局統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2010年肺癌居北京市戶籍人口男性惡性腫瘤發(fā)病的第一位，在女性中也高居第二位，僅次于乳腺癌。2001年至2010年十年間，北京市肺癌發(fā)病率增長了56％。全市新發(fā)癌癥患者中有

2、五分之一為肺癌患者。肺癌可分為兩大類:非小細胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)和小細胞肺癌(smallcelllungcancer，SCLC)，非小細胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的80％以上。NSCLC常轉(zhuǎn)移到區(qū)域淋巴結(jié)、肝、對側(cè)肺、腦和骨髓。大多數(shù)NSCLC患者死于轉(zhuǎn)移。抑制NSCLC轉(zhuǎn)移被認為是一個重要的治療策略，因而參與肺癌轉(zhuǎn)移的分子可能成為治療非小細胞肺癌新的靶點。
　　 趨化因子又叫

3、趨化細胞因子，是一類對多種白細胞亞群和一些非造血細胞具有強力激活和趨化作用的小分子多肽。基質(zhì)細胞衍生因子1(stromalcell-drivedfactor-1，SDF-1)是骨髓基質(zhì)細胞產(chǎn)生的CXC類趨化蛋白，其廣泛地、組成性地表達于多種細胞和組織中。趨化因子受體4(CXCR4)屬于具有7次跨膜結(jié)構(gòu)域(7TM)的G蛋白偶聯(lián)受體超家族成員（GPCRs）。CXCR4與其唯一的配體SDF-1結(jié)合構(gòu)成SDF-1/CXCR4生物學軸，在胚胎發(fā)育

4、、造血干細胞的動員與歸巢、介導(dǎo)免疫及炎性反應(yīng)、血管新生、HIV感染等領(lǐng)域具有重要的作用。越來越多的證據(jù)表明，SDF-1/CXCR4生物學軸在非小細胞肺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要的作用。
　　 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一組具有蛋白水解功能的含鋅蛋白水解酶大家族，在組織正常的重塑和修復(fù)過程中負責降解胞外基質(zhì)(ECM)成分，包括基底膜膠原蛋白等，基質(zhì)金屬蛋白酶的過度或不恰當?shù)谋磉_是導(dǎo)致與癌組織侵襲和轉(zhuǎn)移的重要機制?；|(zhì)金屬蛋白酶

5、-9(matrixmetalloproteinase-9，MMP-9)是MMPs家族中分子量最大的酶，是降解胞外基質(zhì)(ECM)主要酶類之一，能夠降解破壞ECM中最主要的組份Ⅳ、Ⅴ型膠原蛋白和明膠，尤其是Ⅳ型膠原蛋白，與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)系更為密切。已研究證實，MMP-9在頭頸部癌、食管癌、胃癌、肝癌、非小細胞肺癌、乳腺癌等組織中高表達，與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。
　　 本實驗采用免疫組織化學法分析CXCR4和MMP-9在NS

6、CLC和正常肺組織（距癌組織邊緣5cm以上）中的表達情況及與臨床各指標間的關(guān)系，為NSCLC的侵襲和轉(zhuǎn)移機制提供新證據(jù)，為NSCLC診治及判斷預(yù)后提供新的方法。
　　 方法:選取2010年9月-2013年1月于河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院胸外科就診的非小細胞肺癌患者組織標本71例，入選標準為:均經(jīng)手術(shù)切除;術(shù)前均未行放化療;術(shù)后均經(jīng)病理證實。另取20例癌旁正常肺組織標本（距癌組織邊緣5cm以上）作為對照組。分別記錄患者性別、年齡、病理類

7、型、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、TNM分期等臨床資料。采用免疫組織化學S-P三步法，分別檢測實驗組和對照組標本中CXCR4與MMP-9的表達水平。應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，采用卡方檢驗統(tǒng)計分析CXCR4及MMP-9與NSCLC各臨床特征之間的關(guān)系。CXCR4與MMP-9之間的相關(guān)性采用Spearman等級相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
　　 結(jié)果:
　　 1.CXCR4免疫組織化學結(jié)果:免疫

8、組織化學S-P法檢驗71例NSCLC組織和20例正常肺組織中CXCR4的表達水平。NSCLC組陽性率為60.6％(43/71)，正常肺組織組為10％(2/20)，經(jīng)統(tǒng)計學學分析，NSCLC組CXCR4陽性表達率明顯高于正常肺組織組(x2=15.96，P=0.00＜0.05)。NSCLC組織中CXCR4的表達與患者年齡、性別無相關(guān)性(P＞0.05)而與分化程度、TNM分期、病理類型和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性(P＜0.05)。
　　 2.

9、MMP-9免疫組織化學結(jié)果:免疫組織化學S-P法檢驗71例NSCLC組織和20例正常肺組織中MMP-9的表達水平。NSCLC組陽性率為67.6％(48/71)，正常肺組織組為15％(3/20)，經(jīng)統(tǒng)計學分析，NSCLC組MMP-9陽性表達率明顯高于正常肺組織組(x2=17.52，P=0.00＜0.05)。NSCLC組織中MMP-9的表達與患者年齡、性別無相關(guān)性(P＞0.05）而與分化程度、TNM分期、病理類型和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性(P＜0

10、.05)。
　　 3.NSCLC中CXCR4與MMP-9之間的相互關(guān)系:Spearman等級相關(guān)分析顯示:CXCR4與MMP-9在NSCLC中成正相關(guān)性，r=0.550，P＜0.05
　　 結(jié)論:
　　 1.CXCR4在NSCLC中的陽性表達較癌旁正常肺組織顯著增高，且與患者年齡、性別無關(guān)而與分化程度、TNM分期、病理類型和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。CXCR4的表達隨TNM分期遞增;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中表達明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

11、組。提示CXCR4的異常表達與NSCLC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，在肺癌轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮重要作用。
　　 2.MMP-9在NSCLC中的陽性表達較癌旁正常肺組織顯著增高，且與患者年齡、性別等無關(guān)而與分化程度、TNM分期、病理類型和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。MMP-9的表達隨TNM分期遞增;在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中的表達明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。提示MMP-9的上調(diào)表達能促進NSCLC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在肺癌轉(zhuǎn)移的過程中起著重要作用。
　　 3.CXC