乳腺癌前哨淋巴結(jié)隱性轉(zhuǎn)移檢測(cè)研究.pdf

1、研究背景: 乳腺癌是常見的惡性腫瘤之一，目前已經(jīng)成為我國(guó)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，嚴(yán)重危脅廣大婦女的生理和心理健康。腋窩淋巴結(jié)狀況是判斷乳腺癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)，也是其選擇輔助治療方案的重要依據(jù)。一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND）一直是浸潤(rùn)性乳腺癌腋窩處理的標(biāo)準(zhǔn)模式，對(duì)乳腺癌的分期、判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療有著重要作用。隨著女性對(duì)乳腺癌預(yù)防意識(shí)的提高和乳腺癌普查的

2、開展，越來(lái)越多的臨床早期乳腺癌被檢出。對(duì)腋窩淋巴結(jié)陰性的患者來(lái)說(shuō)，腋窩清掃沒(méi)有治療作用，反而可以帶來(lái)諸如腋窩積液、感染、活動(dòng)和感覺障礙、上肢水腫、腋靜脈血栓形成及神經(jīng)損傷等一系列并發(fā)癥。而近十幾年來(lái)，前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）技術(shù)的開展以及相關(guān)研究結(jié)果促使人們對(duì)ALND的作用進(jìn)行重新認(rèn)識(shí)。前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）從解剖學(xué)角度講是指收納某器官某區(qū)域組

3、織淋巴液的第一站淋巴結(jié)，從臨床角度講是指某器官的某一具體部位原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的第一站區(qū)域淋巴結(jié)，具體到乳腺癌，即為乳腺癌癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的第一站淋巴結(jié)。目前國(guó)內(nèi)外的研究已經(jīng)證實(shí)SLN的狀況可以代表整個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)的狀況。SLNB與傳統(tǒng)的ALND比較，具有顯著優(yōu)勢(shì)，SLNB的并發(fā)癥較ALND明顯減少，患者生活質(zhì)量有顯著的提高。 2005年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）關(guān)于“早期乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢指南”提出，腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌，SLNB

4、可以替代ALND判斷腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)。2008年版NCCN指南更是明確指出SLNB是早期乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)處理的標(biāo)準(zhǔn)方式，SLNB已經(jīng)成為早期乳腺癌患者腋窩處理的金標(biāo)準(zhǔn)。因此，明確SLN轉(zhuǎn)移情況對(duì)確定乳腺癌分期、判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療具有極其重要的意義。盡管SLN檢測(cè)的意義如此重要，但是到目前為止對(duì)SLN的病理檢測(cè)還沒(méi)有統(tǒng)一的技術(shù)規(guī)范。尤其對(duì)于隱性轉(zhuǎn)移中的微轉(zhuǎn)移（micrometastasis，MMs）和孤立腫瘤細(xì)胞（isolated tu

5、mor cells，ITCs）的檢測(cè)，目前還缺乏標(biāo)準(zhǔn)的方法。有很多靈敏度比較高但費(fèi)用比較昂貴的方法對(duì)數(shù)量有限的SLN進(jìn)行MMs的檢測(cè)，包括連續(xù)切片（serial section，SS）、免疫組化（immunohistochemistry，IHC），以及復(fù)雜的分子技術(shù)。當(dāng)前關(guān)于隱性轉(zhuǎn)移的病理檢測(cè)，問(wèn)題的焦點(diǎn)多集中于是否有必要進(jìn)行SS、SS最佳的間距、以及在常規(guī)工作中是否應(yīng)該聯(lián)合IHC染色。 由于成本高、費(fèi)時(shí)長(zhǎng)、工作量大等缺點(diǎn)對(duì)SS

6、和IHC的限制，目前我國(guó)多數(shù)機(jī)構(gòu)僅對(duì)SLN進(jìn)行1～2個(gè)層面的常規(guī)病理檢測(cè)。最近在歐洲240個(gè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的問(wèn)卷調(diào)查顯示，共有123種不同的檢測(cè)方案在使用，12％只進(jìn)行單層面分析，其余8896從2～5個(gè)層面至間隔40μm各有不同，25％的機(jī)構(gòu)將SLN全部切盡。病理檢測(cè)的目標(biāo)是否定位在利用各種檢測(cè)方法檢出最小的轉(zhuǎn)移灶，甚至是ITCs，或是定位在如NSABP B-32試驗(yàn)中確定的大于0．1mm這樣肉眼檢測(cè)的范圍?這個(gè)問(wèn)題的解答最終只能建立在MMs

7、和ITCs的預(yù)后意義明確的基礎(chǔ)上。目前在全球范圍內(nèi)亟待完善SLN病理檢測(cè)指南，在我國(guó)建立一套符合中國(guó)國(guó)情的病理檢測(cè)模式也勢(shì)在必行。 本研究運(yùn)用SS-HE和SS-HE-IHC的方法，分別對(duì)常規(guī)病理檢測(cè)陰性的SLN進(jìn)行隱性轉(zhuǎn)移的檢測(cè)，研究將探討是否有必要以SS病理分析取代單層切片病理分析及最佳切片間距；探討聯(lián)合IHC是否比SS更有利于提高隱性轉(zhuǎn)移檢出率；探討是否有必要常規(guī)行IHC檢測(cè)；探討SS的最佳切片間距；探討更為合理的SLN病理

8、診斷模式。 目的:本研究將運(yùn)用SS-HE和SS-HE-IHC的方法，分別對(duì)SLN進(jìn)行隱性轉(zhuǎn)移的檢測(cè)，研究將探討是否有必要以SS病理分析取代單層切片病理分析；切片的最佳間距；探討是否有必要常規(guī)行IHC檢測(cè)。 方法:連續(xù)選取2002年1月至2005年7月，山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心245例常規(guī)病理陰性的乳腺癌患者的569枚SLN，以間隔100μm的間距進(jìn)行SS，對(duì)同一層面的切片分別進(jìn)行HE染色和IHC檢測(cè)。比較不同的檢測(cè)方法的

9、轉(zhuǎn)移灶的檢出率；比較100-、200-、300-、400-、500μm不同間距進(jìn)行SS對(duì)隱性轉(zhuǎn)移檢出率的影響。 結(jié)果: 1．245例常規(guī)病理檢測(cè)陰性的病例，SS-HE檢測(cè)出隱性轉(zhuǎn)移36例，SS-HE-IHC檢測(cè)出隱性轉(zhuǎn)移49例（P=0．000）。 2．應(yīng)用SS-HE方法時(shí)，按100μm進(jìn)行連續(xù)切片，分析間距100-、200-、300-、400-、500μm，淋巴結(jié)隱性轉(zhuǎn)移檢出率分別提高6．9％、6．3％、5．1％

10、、3．7％和3．5％。間距100μm與間距200μm的淋巴結(jié)隱性轉(zhuǎn)移檢出率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0．250），而與300μm及以上的間距的檢出率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0．05）。 3．應(yīng)用SS-HE-IHC方法時(shí)，按100μm進(jìn)行連續(xù)切片，分析間距100-、200-、300-、400-、500μm，檢出率分別為：9．3％、8．6％、7．9％、7．096、5．6％。間距100μm淋巴結(jié)隱性轉(zhuǎn)移檢出率與間距200μm比較，其差異無(wú)統(tǒng)

11、計(jì)學(xué)意義（P=0．125），而與其他間距比較，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0．05）。 4．SLN隱性轉(zhuǎn)移與腫瘤病理類型有關(guān)，其在浸潤(rùn)性小葉癌中的檢出率（16/28，57．1％）顯著高于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（24/144，16．7％）（P=0．000），而與患者的年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、ER、PR及HER-2表達(dá)等因素?zé)o關(guān)（P>0．05）。 結(jié)論: 1．SS-HE可以顯著提高隱性轉(zhuǎn)移病例的檢出率。 2．SS-HE