非甾體抗炎藥噻洛芬酸的工藝研究.pdf

1、噻洛芬酸又名苯噻丙酸、異噻酮布洛芬，化學(xué)名5-苯甲?；?α-甲基-2-噻吩乙酸。為噻吩丙酸的衍生物，是一新類(lèi)型的非甾體抗炎藥，由法國(guó)Roussol-Uclaf中央研究所開(kāi)發(fā)而得。具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，能減輕腫脹、減輕關(guān)節(jié)僵硬、緩解疼痛，改善關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)。作用機(jī)制為抑制前列腺素的合成，阻斷炎癥介質(zhì)。其藥性與同類(lèi)藥物相比也有許多優(yōu)勢(shì)，如它比雙氯滅痛能更有效地抑制前列腺素的合成，其鎮(zhèn)痛抗炎作用則強(qiáng)于布洛芬，其整體的耐受性良好，尤其是胃腸道方面

2、。該藥于1984年在日本Roussol以Surgam的商品名取得銷(xiāo)售許可。
　　 目前合成噻洛芬酸的方法主要有五種，但分別存在不同的缺點(diǎn)而無(wú)法進(jìn)行大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。譬如合成總產(chǎn)率低，反應(yīng)條件苛刻，原料昂貴，反應(yīng)過(guò)程中對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重等。本文正是基于上述不足，對(duì)噻洛芬酸目前合成路線進(jìn)行總結(jié)，自行設(shè)計(jì)出4條合成路線，其中兩條總產(chǎn)率均在50％以上，原料易得，總成本遠(yuǎn)低于目前的合成路線的總成本，此兩條路線已經(jīng)完成實(shí)驗(yàn)室小試，通過(guò)大量的實(shí)

3、驗(yàn)對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，目前由我實(shí)驗(yàn)室自行設(shè)計(jì)而成的新路線已經(jīng)符合中試水平。所有數(shù)據(jù)表明該路線完全符合工業(yè)化生產(chǎn)要求。
　　 此外，通過(guò)嘗試各種重結(jié)晶方法最終得到藥典要求單雜<1‰的噻洛芬酸純品，得到純品總產(chǎn)率為76.0％。通過(guò)參考噻洛芬酸的藥典標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)英國(guó)藥典中噻洛芬酸的五種雜質(zhì)設(shè)計(jì)合成路線，已經(jīng)完成該5種化合物的全合成，并經(jīng)1HNMR，MS，熔點(diǎn)等特性和結(jié)構(gòu)確證。對(duì)由路線Ⅳ純化得到的噻洛芬酸主要工藝路線雜質(zhì)進(jìn)行提取、純化。將工