復(fù)方酮洛芬鎮(zhèn)痛抗炎藥的研究.pdf

1、藥物的合并應(yīng)用是用來提高藥物治療效果的一種策略，選擇藥物的最佳合用比例和最佳劑量是一個需要反復(fù)嘗試的過程。 本文以對乙酰氨基酚(PAR)和酮洛芬(KPF)為模型藥物，以小鼠為模型動物，采用小鼠醋酸扭體試驗和小鼠足腫脹兩個試驗，運用等高線圖解分析法來評價二者可能的相互作用類型，即協(xié)同、相加或者拮抗，以及通過相互作用指數(shù)法確定二者最佳協(xié)同比例。在小鼠醋酸扭體試驗中，采用小鼠灌胃給藥的方式，分析PAR和KPF單獨應(yīng)用和合并應(yīng)用的扭體次

2、數(shù)。藥物單獨應(yīng)用和合并應(yīng)用的EDso通過藥物對數(shù)劑量一效應(yīng)曲線計算。二者合并應(yīng)用后，采用等高線圖解分析法分析由試驗所得的EDso~值顯著小于理論EDso~d值，顯示二者具有協(xié)同作用。三種比例的PAR-KPF合并應(yīng)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者均有協(xié)同作用，相互作用指數(shù)(γ)顯示三種比例的Y值均小于l，其中以PAR：KPF為3：1的用Y值最小。可見兩藥存在顯著的鎮(zhèn)痛協(xié)同作用，最佳協(xié)同比為PAR-KPF(3：D。進一步研究以KPF12mg．kg'l和PA

3、R36rog．kg't單獨應(yīng)用和合并應(yīng)用在小鼠體內(nèi)的藥物動力學(xué)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者單獨應(yīng)用和合并應(yīng)用的在小鼠體內(nèi)的藥物動力學(xué)參數(shù)均沒有顯著性差異，說明二者在小鼠體內(nèi)沒有相互作用。采用0．75％角叉菜膠在小鼠足跖部皮下致炎，引起的小鼠足腫脹，測定不同時間點各組的小鼠足腫脹度，結(jié)果顯示，PAR單獨應(yīng)用不能抑制角叉菜膠引起的小鼠足腫脹，但能顯著提高KPF的抗?jié)B出作用。 在確認PAR和KPF具有最佳協(xié)同關(guān)系及最佳協(xié)同時組分比例和劑量的前提下，

4、根據(jù)兩藥不同的理化性質(zhì)，以I-IPMC~Carbopol為主要控釋材料，分別配方制粒，壓制復(fù)方雙層緩釋片。以優(yōu)化處方制備的雙層緩釋片體外釋放度試驗顯示兩藥釋放均符合一級動力學(xué)方程，各處方體外釋放曲線用Peppas方程擬合，其釋放指數(shù)n均在0．45

5、光照條件下，外觀、色澤、含量、釋放度均無明顯變化，說明該制劑在高溫及光照條件下穩(wěn)定；在高濕條件下，有一定的吸濕性，因此，制備的復(fù)方酮洛芬緩釋片應(yīng)在干燥條件下貯存。三個月的加速試驗表明，制備的復(fù)方緩釋片的內(nèi)在質(zhì)量穩(wěn)定。 采用三制劑三交叉Beagle犬體內(nèi)實驗設(shè)計研究復(fù)方緩釋片體內(nèi)藥動學(xué)過程，并以PAR和KPF的市售普通片為參比制劑。復(fù)方制劑比格犬體內(nèi)PAR和KPF血藥濃度測定，采用HPLC法，分別以茶堿和奈普生為內(nèi)標物進行測定。利

6、用3P87軟件包計算主要的藥動學(xué)參數(shù)，比格犬口服復(fù)方雙層緩釋片后藥物動力學(xué)及生物利用度結(jié)果顯示，與普通制劑相比，緩釋制劑的達峰時間明顯延遲，達峰濃度顯著降低，單劑量給藥后雙層緩釋片中PAR及KPF的相對生物利用度分別為100．73％/108．17％。 體外釋放百分率和體內(nèi)吸收百分數(shù)之間呈現(xiàn)點一點線性相關(guān)，說明可以用體外釋放度實驗來有效地控制和預(yù)測藥物制劑的生物利用度和制劑在體內(nèi)的釋放、吸收規(guī)律。體內(nèi)結(jié)果顯示，緩釋片中藥物吸收較慢

7、，血藥濃度較為平緩、持久。體內(nèi)外具有良好的相關(guān)性；與市售普通制劑相比，緩釋片顯示了良好的緩釋行為 為進一步研究復(fù)方緩釋制劑，本文以酮洛芬為模型藥物，對緩釋微丸進行了初步研究。選用硬脂酸和聚乙二醇(PEG)單獨為粘合劑制備雙釋微丸，以及以硬脂酸和PEG分別為粘合劑，選用緩釋骨架材料，采用熔融法制備緩釋微丸，延緩藥物的釋放。通過對不同攪拌速度條件下制備的微丸以及不同粒徑的微丸進行考察，選用710～1250gm的微丸，進行體外釋放度考