西尼地平合成工藝研究及開(kāi)發(fā).pdf

1、西尼地平是一種兼有L型和N型鈣通道阻滯作用的第三代長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，它不僅可以有效地降低血壓，還可以有效預(yù)防反射性交感神經(jīng)興奮，可預(yù)防中風(fēng)、減少中風(fēng)死亡率，減少腎、心、血管并發(fā)癥，對(duì)于治療心腦血管疾病，具有廣泛的應(yīng)用前景。
　　 西尼地平首先由日本富士臟器制藥公司和味之素公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)，1995年在日本首次上市。此后，日本森下-羅素(MorisitaRoussel)和日本貝林格爾-因格海姆(BoehringerIngel

2、heim)又相繼加盟在日本和世界其他國(guó)家開(kāi)發(fā)市場(chǎng)。我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局尚未批準(zhǔn)進(jìn)口該藥品，國(guó)內(nèi)我公司已經(jīng)完成小試。
　　 西尼地平的合成根據(jù)專利的描述，有八種方法。從專利方法可知，西尼地平的合成實(shí)際為四種方法(硝基苯甲醛法、硝基苯乙烯基法、氨法、酯化法)。本論文確定以硝基苯甲醛法為基礎(chǔ)進(jìn)行合成，文獻(xiàn)工藝得到深黃色粉末，產(chǎn)物收率僅有26％，熔點(diǎn)為114℃(文獻(xiàn)報(bào)道105～108℃)，與日文資料報(bào)道的不一致，本文以雙乙烯酮為原料，

3、經(jīng)酯化Ⅰ、酯化Ⅱ、縮合、胺化、環(huán)合制得西尼地平。雙乙烯酮是活潑的有機(jī)中間體，反應(yīng)易進(jìn)行，收率高，且工業(yè)上乙酰乙酸甲酯是由雙乙烯酮與甲醇酯化制得的，因此采用雙乙烯酮為原料合成，更利于今后的工業(yè)化生產(chǎn)。經(jīng)試驗(yàn)，產(chǎn)物收率達(dá)80％以上，并通過(guò)理化常數(shù)、元素分析、IR、UV、NMR、MS進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)確認(rèn)，并與日本味之素株式會(huì)社生產(chǎn)的ATELEC片劑提取物cilidipine各譜進(jìn)行對(duì)比，進(jìn)一步證明我公司合成的西尼地平的化學(xué)結(jié)構(gòu)是正確的；并對(duì)工藝過(guò)