氯維地平的合成工藝研究.pdf

1、氯維地平是由英國阿斯利康公司（AstraZeneca）開發(fā)的新一代短效二氫吡啶類L-型鈣通道阻滯劑，主要用于治療不宜口服或口服無效的高血壓，也可用于治療外科手術(shù)后急性血壓升高。從低成本、易操作、低污染、高產(chǎn)率等方面考慮，本論文以降壓藥非洛地平的合成起始原料2-乙?；?3-（2，3-二氯苯基）丙烯酸甲酯、丁酸氯甲酯、3-氨基巴豆酸甲酯等為起始原料合成了氯維地平。
　　以2-乙?；?3-（2，3-二氯苯基）丙烯酸甲酯為原料，以乙二醇作

2、為羰基的保護試劑，甲苯為溶劑，對甲苯磺酰為反應(yīng)催化劑，加熱回流反應(yīng)，生成半縮酮。產(chǎn)物溶于甲醇，在氫氧化鉀的水溶液中，進行甲酯水解反應(yīng)。反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮、水溶解、pH調(diào)節(jié)、萃取、旋蒸，得有機酸。選取甲酸為脫除保護基的試劑，油浴升溫40~50℃進行反應(yīng)，反應(yīng)液減壓除去甲酸，甲苯洗滌，得到2-乙?；?3-（2，3-二氯苯基）丙烯酸。上述產(chǎn)物以二氯甲烷為溶劑，以三乙胺為縛酸劑，在氮氣保護下，滴加溶解于二氯甲烷的丁酸氯甲酯，回流反應(yīng)。反應(yīng)畢，洗滌

3、、減壓蒸干，得到2-乙?；?3-（2，3-二氯苯基）丙烯酸丁酰氧甲酯。產(chǎn)物溶于甲醇，加入3-氨基巴豆酸甲酯，回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，冰浴析出目標化合物氯維地平。粗產(chǎn)品經(jīng)過兩次重結(jié)晶得到精致氯維地平。
　　通過合成工藝路線分析可能含有的雜質(zhì)，利用HPLC法確證了兩個主要雜質(zhì)的存在，為合成工藝的控制提供了理論依據(jù)。
　　實驗中每一步反應(yīng)產(chǎn)物通過紅外、核磁、液質(zhì)進行結(jié)構(gòu)確證。此合成方法原料轉(zhuǎn)化率較高、副產(chǎn)物少，粗品總收率可達到48.5