丁酸氯維地平靜脈注射用自乳化體系(CB-SMEDDS)的研究.pdf

1、丁酸氯維地平(Clevidipine Butyrate)為一個超短效L-型二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，L-型鈣通道控制動脈平滑肌去極化過程中鈣離子的流入。丁酸氯維地平是第一個靜脈注射用二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，用于治療不宜口服或口服無效的高血壓，圍手術期急性血壓升高及高血壓危癥。本課題選用自乳化作為丁酸氯維地平靜脈注射給藥系統(tǒng)(Self-microemulsifying Drug Delivery System of Clevidipine

2、Butyrate for intravenousadministration，CB-SMEDDS)，考察靜脈注射用自乳化體系對丁酸氯維地平的影響，并與丁酸氯維地平脂肪乳(Lipid Emulsion of Clevidipine Butyrate，CB-LE)為丁酸氯維地平的臨床應用奠定了基礎。
　　通過單因素考察，確定了CB-SMEDDS的處方:丁酸氯維地平(CB)，100 mg;大豆油，**mg; E-80，**mg;無水乙醇

3、，6，000 mg。CB-SMEDDS用5％葡萄糖注射液水化成均一穩(wěn)定的乳液，粒徑為286.8±7.2 nm，PDI0.438±0.102。且能穩(wěn)定4h以上。
　　建立了藥物含量測定方法及有關物質檢查方法，同時進行了影響因素試驗，試驗結果表明，高溫與光照均使得制劑顏色變深，有關物質增多;高溫下顏色變化更明顯，光照對制劑的含量下降影響較大，說明該制劑最好在低溫避光條件下貯存，為加速試驗和長期試驗條件的選擇提供了參考。
　　體外

4、釋放研究表明，CB-SMEDDS用5％葡萄糖注射液水化后形成的微乳，在12h內(nèi)可以釋放80％的藥物，而CB-LE只釋放40％的藥物，可以看出CB-SMEDDS有很明顯的速釋效果。
　　體內(nèi)外藥動學研究顯示，較CB-LE，CB-SMEDDS的Cmax與AUC顯著降低，而Vd和CL顯著增大，表明自乳化體系在體內(nèi)可以更快的釋放出藥物，能夠更好的發(fā)揮藥物起效快的特點;同時t1/2有所降低，在臨床中，可以縮短停止輸注后患者的恢復時間。

5、>　　在CB-SMEDDS的安全性的初步研究中，主要考察了該制劑的溶血性和刺激性。溶血性試驗中，通過肉眼觀察發(fā)現(xiàn)，CB-SMEDDS與CB-LE在3h內(nèi)均不會引起溶血和凝聚，3h觀察期結束后紫外分光光度法測定的各制劑各濃度的溶血率均＜5％。血管刺激性試驗中，給藥期間，肉眼觀察發(fā)現(xiàn)，5％葡萄糖組、CB-LE組和CB-SMEDDS組動物整體無異常癥狀，5％葡萄糖組給藥部位無明顯癥狀;給藥后組織切片顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，各組均未出現(xiàn)明顯的出血，血