生物相關(guān)性的表征及其在藥物發(fā)現(xiàn)中的初步應(yīng)用研究.pdf

1、藥物篩選的目的就是尋找可以與靶標(biāo)大分子結(jié)合并產(chǎn)生生物活性的配體分子，但現(xiàn)有藥物篩選指標(biāo)(類藥性、類先導(dǎo)性等)均沒(méi)有將蛋白質(zhì)活性位點(diǎn)的信息考慮在內(nèi)。由于蛋白質(zhì)活性位點(diǎn)的信息都被編碼在能夠與蛋白質(zhì)結(jié)合的配基分子中，可以利用配基分子的信息指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)。為此，本論文提出一個(gè)全新的指標(biāo)--生物相關(guān)性。 所謂生物相關(guān)性，是指對(duì)一個(gè)分子來(lái)源于生物合成可能性及其對(duì)生物體生存的重要性的度量。本論文利用化學(xué)信息學(xué)方法，通過(guò)計(jì)算機(jī)編程實(shí)現(xiàn)該指標(biāo)的表征

2、，并對(duì)該指標(biāo)在藥物設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)中的潛在應(yīng)用進(jìn)行了初步研究。 首先，基于候選化合物庫(kù)與標(biāo)準(zhǔn)生物相關(guān)分子(BRCD)的相似性(Molprint2D)，設(shè)計(jì)了一個(gè)全新的算法實(shí)現(xiàn)生物相關(guān)性的表征。通過(guò)對(duì)DNP、CMC、MDDR、ACD-3D數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行計(jì)算，驗(yàn)證了該指標(biāo)的合理性；通過(guò)對(duì)比CMC和MDDR中同活性的化合物、MDDR中不同開(kāi)發(fā)階段的化合物以及不同上市年代的藥物，發(fā)現(xiàn)生物相關(guān)性可以很好的區(qū)分藥物和候選化合物，提高化合物的生物相關(guān)性

3、有助于提高藥物篩選成功率，這表明生物相關(guān)性可以有效的應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域。 其次，分別構(gòu)建基于初級(jí)代謝產(chǎn)物(Pri-BRCD)和天然產(chǎn)物(NPRCD)的樣本數(shù)據(jù)庫(kù)，采用相同的算法重復(fù)對(duì)上述體系的研究，發(fā)現(xiàn)基于BRCD的判別效率要優(yōu)于以Pri-BRCD和NPRCD為樣本庫(kù)的研究結(jié)果，說(shuō)明BRCD更適合應(yīng)用于藥物開(kāi)發(fā)，也證實(shí)了本論文初步研究出發(fā)點(diǎn)的正確性。 再次，利用貝葉斯歸類算法重復(fù)對(duì)上述體系的研究，對(duì)比基于分子相似性算法與

4、貝葉斯判別分析的優(yōu)劣。結(jié)果表明，本研究提出的基于分子相似性的算法在打分上具有歸一、區(qū)分度高的特點(diǎn)，具有明顯的優(yōu)越性；同時(shí)，利用Pipeline Pilot軟件實(shí)現(xiàn)了以上兩種算法的自動(dòng)計(jì)算流程。 最后，通過(guò)分子描述符的計(jì)算和相關(guān)性分析，給出了生物相關(guān)性的主要影響因素，對(duì)比該指標(biāo)與毒性、類藥性等現(xiàn)有指標(biāo)的關(guān)系，探討生物相關(guān)性的本質(zhì)。 本論文提出的生物相關(guān)性，是一個(gè)基于生物配基的、全新的藥物篩選指標(biāo)，從算法上看，該方法不需要負(fù)