伊貝沙坦對胰島素抵抗大鼠腎組織MMP-2、TIMP-1與腎間質(zhì)纖維化的影響.pdf

1、目的：腎間質(zhì)纖維化是各種腎臟疾病進展到終末期腎衰竭的共同通路，大量的臨床實驗和研究表明腎間質(zhì)纖維化程度與慢性腎臟病的預(yù)后關(guān)系甚為密切，在腎臟疾病轉(zhuǎn)歸中起主導(dǎo)作用。目前認為，腎間質(zhì)纖維化主要是由于細胞外基質(zhì)(ECM)產(chǎn)生與降解失衡以及成纖維細胞的增生所致。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)及其特異性抑制物系統(tǒng)(組織金屬蛋白酶抑制物，TIMP)是調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)代謝的重要酶系。MMP及TIMP的表達與活性異常在腎問質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。有報

2、道Irbesartan具有腎臟保護作用，但是有關(guān)Irbesartan對胰島素抵抗腎組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、天然抑制物金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)的影響與腎間質(zhì)纖維的關(guān)系和機制尚不清楚。為此進行了相關(guān)研究。 方法：采用6周齡SD雄性大鼠隨機分為三組，分別為對照組(Controlgroup)(n=8)，高果糖喂養(yǎng)組(Fructose-richgroup)(n=8)和伊貝沙坦干預(yù)組(Irbesartangr

3、oup)(n=8)。Irbesartan干預(yù)組除予伊貝沙坦50mg/kg外，余和高果糖喂養(yǎng)組相同。于干預(yù)前行體重、血壓和空腹血糖、胰島素的測定。于實驗開始后18周末處死大鼠，處死前行24小時尿蛋白定量測定，處死時測量大鼠體重、腎臟重量。取血漿行空腹血糖、胰島素、腎素(PRA)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(Ald)測定。并進行病理檢查，測定腎組織內(nèi)Ⅳ型膠原面積、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、MMP-2、TIMP-1。 結(jié)果：

4、1三組大鼠的體重之間差異無顯著性(P＞0.05)。高果糖喂養(yǎng)組收縮壓(186.52±15.53mmHg)較對照組(165.12±12.32mmHg)升高明顯，差異有顯著性，而Irbesartan組收縮壓(170.15±11.24mmHg)則明顯低于高果糖喂養(yǎng)組，差異有顯著性(P＜0.05)。2實驗結(jié)束時三組血糖之間無明顯區(qū)別，差異無顯著性(P＞0.05)。而三組之間胰島素有差別，其中對照組(41.22±10.45Mu·ml-1)與Irb

5、esartan組(32.14±9.24Mu·ml-1)無明顯差異(P＞0.05)，高果糖喂養(yǎng)組胰島素水平(53.45±11.25Mu·ml-1)顯著高于其他兩組，差異有顯著性(P＜0.05～0.001)。ISI(胰島素敏感指數(shù))三組間有差異，其中高果糖喂養(yǎng)組(-5.32±0.29)明顯低于對照組(-4.36±0.36)和Irbesartan組(-4.23±0.28)，差異有顯著性(P＜0.01)。3高果糖喂養(yǎng)組的腎間質(zhì)纖維化比較重，Ⅳ型

6、膠原標記表達強，Irbesartan喂養(yǎng)可減輕腎問質(zhì)纖維化的程度，減弱Ⅳ型膠原表達，差異有顯著性(0.35±0.06vs0.59±0.06％,P＜0.05)。4腎臟中轉(zhuǎn)化生長因子標記表達在高果糖喂養(yǎng)組明顯增強，Irbesartan喂養(yǎng)可減輕這種變化，差異有顯著性(16.75±2.41％vs21.45±2.25％,P＜0.01)。5高果糖喂養(yǎng)組MMP-2降低(37.41±11.10n/HPvs62.40±10.12n/HP,P＜0.001

7、)，TIMP-1升高(48.40±11.52n/HPvs29.80±9.50n/HP,P＜0.001)，MMP-2/TIMP-1降低(0.77±0.19vs2.09±0.52,P＜0.001)，伊貝沙坦可逆轉(zhuǎn)此種變化(MMP-2：58.40±12.67n/HP，TIMP-1：27.03±8.75n/HP，MMP-2/TIMP-1：2.16±0.27)，差異有顯著性(P＜0.001)。6腎臟中轉(zhuǎn)化生長因子表達與MMP-2/TIMP-1負相

8、關(guān)。7高果糖喂養(yǎng)組較對照組的PRA、AngⅡ、Ald均有明顯升高(17.12±2.98ng·ml-1·h-1vs13.75±3.14ng·ml-1·h-1，354.20±55.40pg·ml-1vs231.45±41.10pg·ml-1，80.45±21.41pg·ml-1vs62.54±24.10pg·ml-1，P＜0.05)；Irbesartan組PRA(21.45±4.21ng·ml-1·h-1)、AngⅡ(571.20±85.4

9、1pg·ml-1)較高果糖喂養(yǎng)組高，而Ald(48.41±25.81pg·ml-1)則低于高果糖喂養(yǎng)組(P＜0.05～0.01)。 結(jié)論：高果糖喂養(yǎng)SD大鼠可引起胰島素抵抗和腎問質(zhì)纖維化，主要是由于在1腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和胰島素抵抗的條件下，各種炎性細胞因子共同參與的結(jié)果。其中可能的機制是通過TGF-β升高，引起MMP-2/TIMP-1失衡，導(dǎo)致Ⅳ型膠原為主的EMC降解減少，生成增加。給予Irbesartan可以減輕高