皮質(zhì)下缺血性腦血管病認(rèn)知障礙與神經(jīng)影像學(xué)及炎性標(biāo)志物的相關(guān)性研究.pdf

1、血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)是指由血管因素引起的或與之伴隨的認(rèn)知功能損害。根據(jù)其認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度和臨床特點，VCI可分為血管性無癡呆型認(rèn)知損害(VCIND)、血管性癡呆(VaD)和混合性癡呆(mixed AD/VaD)三型。對VCI患者盡早進(jìn)行識別、干預(yù)，將極大改善病人預(yù)后。遺憾的是，由于缺乏統(tǒng)一的、令人滿意的診斷標(biāo)準(zhǔn)，VCI的研究進(jìn)展受到很大阻礙。研究的重點逐漸轉(zhuǎn)向均質(zhì)性相對較好的皮質(zhì)下缺血性腦血管病(SIVD)。
　　 S

2、IVD是最常見、最具有特征的VCI亞型之一，主要病因是小血管病變(SVD)。其特征性病理表現(xiàn)為多發(fā)性腔隙性梗死和皮質(zhì)下缺血性腦白質(zhì)病變(WML)。盡管許多研究認(rèn)為，SIVD認(rèn)知功能損害的主要特征之一是執(zhí)行功能障礙，但SIVD的神經(jīng)心理學(xué)改變尚存在爭議，一些研究僅引用簡單的量表，且方法不一，對認(rèn)知評估不夠全面和敏感，難以得出準(zhǔn)確而一致的結(jié)果。
　　 腦白質(zhì)病變在磁共振（MRI）T2加權(quán)像和FLAIR像上表現(xiàn)為高信號。WML與認(rèn)知功

3、能的關(guān)系還沒有明確的結(jié)論，有研究通過定量或半定量方法發(fā)現(xiàn)SIVD認(rèn)知障礙與WML的程度、部位可能相關(guān)，但結(jié)構(gòu)MRI無法反映SIVD發(fā)生、發(fā)展的動態(tài)過程，缺乏特異性。擴(kuò)散張量成像(DTI)利用水分子的擴(kuò)散運動各向異性進(jìn)行成像，通過測量部分各向異性分?jǐn)?shù)(FA)和平均擴(kuò)散度（MD）可反映常規(guī)MRI不能觀察到的白質(zhì)纖維微細(xì)結(jié)構(gòu)的改變。部分研究顯示，DTI技術(shù)對SIVD患者認(rèn)知損害的早期檢測可能更為可靠和敏感。但是DTI參數(shù)異常的病理學(xué)基礎(chǔ)尚不明

4、確。氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)可以檢測活體腦內(nèi)某些化學(xué)物質(zhì)，提供相關(guān)代謝信息。主要測量腦區(qū)N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、膽堿(Cho)及肌醇(mI)的濃度。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)SVD患者中白質(zhì)病變區(qū)和正常區(qū)均存在NAA和Cho代謝異常。目前有關(guān)MRS與DTI聯(lián)合研究SIVD認(rèn)知障礙很少見諸報道。MRS與DTI相結(jié)合有助于探討DTI參數(shù)異常的生物化學(xué)基礎(chǔ)，更好地反映認(rèn)知狀態(tài)的改變，明確SIVD病理學(xué)基礎(chǔ)及可能的發(fā)生機(jī)制。

5、　　 目前認(rèn)為，SIVD發(fā)病可能是在多種機(jī)制的共同作用下引起腦小血管病變，炎性因素在其中扮演著重要的角色。一些炎性因子在腦脊液和血液中的水平變化與SIVD可能有一定的相關(guān)性。因此，檢測相關(guān)炎性標(biāo)志物并進(jìn)一步了解其在認(rèn)知損害中的作用，有助于SIVD患者的早期防治。最近研究發(fā)現(xiàn)，VaD、AD的神經(jīng)病理學(xué)改變均與CD40/CD40L異常高表達(dá)相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化有著密切的關(guān)聯(lián)，國內(nèi)尚無CD40/CD40L與SIVD認(rèn)知損害的文獻(xiàn)報道。

6、>　　 為此，本研究通過病例對照研究，聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)心理測試、MRI、DTI、MRS及血液炎性標(biāo)志物檢測方法對皮質(zhì)下缺血性腦血管病患者認(rèn)知障礙進(jìn)行觀察，以便掌握其部分臨床及輔助檢查特征，為闡明SIVD發(fā)病機(jī)制，早期預(yù)防，早期診斷和早期治療提供臨床防治依據(jù)及思路。
　　 第一部分：皮質(zhì)下缺血性腦血管病認(rèn)知障礙與腦白質(zhì)病變的關(guān)系
　　 目的：通過系列神經(jīng)心理學(xué)測試分析皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙患者的神經(jīng)心理學(xué)特征，探討SIVD患者

7、認(rèn)知功能損害與腦白質(zhì)病變的關(guān)系。
　　 方法：根據(jù)Erkinjuntti提出MRI診斷標(biāo)準(zhǔn)入選SIVD患者53例，年齡及性別相當(dāng)?shù)慕】道夏耆?5例為正常對照組。SIVD患者按照認(rèn)知損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為VaD組27例和VCIND組26例。由經(jīng)過培訓(xùn)的專職醫(yī)師記錄受試者的年齡、性別、受教育程度，進(jìn)行MMSE及多個包括記憶力、注意力、語言、視空間結(jié)構(gòu)及執(zhí)行功能5個認(rèn)知域在內(nèi)的神經(jīng)心理學(xué)測試，確定VCIND患者受損的認(rèn)知域。行頭顱MRI掃

8、描，應(yīng)用年齡相關(guān)白質(zhì)改變分級方法，對WML評分，應(yīng)用相關(guān)分析和分層多元回歸分析探討認(rèn)知功能與WML的關(guān)系。
　　 結(jié)果：
　　 (1)與正常對照組比較，VaD組患者各項量表測試均嚴(yán)重受損，具有統(tǒng)計學(xué)差異;VCIND組患者M(jìn)MSE、MoCA、積木測驗、數(shù)字倒背評分下降，連線測驗、Stroop色詞測驗b、Stroop色詞測驗c時間均延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。VaD組與VCIND組相比，上述各項均受損嚴(yán)重，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

9、r>　　 (2)VaD組患者WML總分為（12.73±3.35）分，VCIND組WML總分為（10.44±3.23）分，均高于對照組（2.00±2.18）分，具有明顯統(tǒng)計學(xué)差異。二組之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。各區(qū)域得分其中額區(qū)、頂枕區(qū)、顳區(qū)WML較高，而基底區(qū)和幕下最低。VaD組額區(qū)、頂枕區(qū)、顳區(qū)和基底節(jié)區(qū)WML評分均較NC組明顯升高，具有統(tǒng)計學(xué)差異；VCIND組額區(qū)、頂枕區(qū)WML評分均較NC組明顯升高，具有統(tǒng)計學(xué)差異；VaD組較VCIND

10、組額區(qū)、顳區(qū)評分升高。
　　 (3)相關(guān)分析顯示：WML總分與MMSE、MoCA、積木測驗、畫鐘測驗、數(shù)字流暢性測驗、詞語流暢性測驗評分呈顯著負(fù)相關(guān)；與單詞回憶、單詞辨認(rèn)評分呈正相關(guān)；與連線測驗、Stroop色詞測驗評分呈顯著正相關(guān)；分層多元線性回歸分析顯示：在校正年齡、性別與受教育程度的影響后，WML總分能解釋各量表評分改變的13.6-42.0％，具有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。
　　 結(jié)論：
　　 (1)SIVD患者同

11、時存在多個認(rèn)知域損害，以執(zhí)行功能、視空間結(jié)構(gòu)、注意力損害較為突出，記憶、語言受累相對較輕；VCIND患者表現(xiàn)為執(zhí)行功能、視空間結(jié)構(gòu)、注意力受損，程度均低于VaD組；晚期VaD患者全面認(rèn)知功能明顯下降；
　　 (2)SIVD患者白質(zhì)病變以額區(qū)、頂枕區(qū)較為嚴(yán)重；腦白質(zhì)病變程度與認(rèn)知總體功能密切相關(guān)；
　　 (3)WML評分可以解釋不同認(rèn)知域認(rèn)知損害的13.6-42.0％，其中與視空間結(jié)構(gòu)、執(zhí)行功能的改變相對更加密切。

12、　　 第二部分：磁共振擴(kuò)散張量成像對皮質(zhì)下缺血性腦血管病患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損害的評估
　　 目的：應(yīng)用磁共振彌散張量成像技術(shù)(DTI)分析SIVD患者腦白質(zhì)的超微結(jié)構(gòu)變化，進(jìn)一步探討DTI參數(shù)與多種認(rèn)知功能損害的相關(guān)性。
　　 方法：對SIVD中17例VaD患者、16例VCIND患者及18例年齡及性別相當(dāng)?shù)慕】道夏耆诵谐Ｒ?guī)MRI及DTI檢查，分別測量胼胝體壓部、額葉、頂葉、顳葉、枕葉的形似正常白質(zhì)(NAWM);室周病變區(qū)

13、(PWML)及其周圍NAWM的部分各向異性分?jǐn)?shù)(FA)和平均擴(kuò)散率(MD)。分析3組之間DTI參數(shù)的差別，并與多個認(rèn)知域神經(jīng)心理測試結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析。
　　 結(jié)果：
　　 (1)與正常對照組相比，VaD患者雙額葉、雙顳葉、雙頂葉、胼胝體壓部及左側(cè)室周的NAWM和右側(cè)室周WML區(qū)FA值均明顯下降，左頂葉NAWM、胼胝體壓部、雙側(cè)室周WML區(qū)及NAWM區(qū)MD值均升高;VCIND組患者雙額葉、雙頂葉NAWM和右側(cè)室周WML區(qū)

14、FA值下降，右側(cè)室周WML區(qū)MD值升高;VaD組患者雙顳葉、胼胝體壓部FA值較VCIND組下降，左頂葉、胼胝體壓部及雙側(cè)室周NAWM及WML區(qū)MD值升高，有統(tǒng)計學(xué)差異。
　　 (2)所有被研究者參加的相關(guān)分析顯示，與認(rèn)知功能相關(guān)DTI指標(biāo)具體包括：與總體認(rèn)知相關(guān)一雙頂葉、左顳葉、胼胝體壓部、左室周NAWM及右室周WML區(qū)FA值，左頂葉、胼胝體壓部、雙側(cè)室周NAWM及WML區(qū)MD值；與執(zhí)行功能相關(guān)：雙額葉、雙頂葉、胼胝體壓部、左室

15、周NAWM及右室周WML區(qū)FA值，左頂葉、胼胝體壓部、雙側(cè)室周NAWM及WML區(qū)MD值；與視空間結(jié)構(gòu)相關(guān)：雙頂葉、胼胝體壓部NAWM及右室周WML區(qū)FA值，左頂葉、雙側(cè)室周NAWM及WML區(qū)MD值；與注意力相關(guān)：胼胝體壓部、雙側(cè)室周NAWM及右室周WML區(qū)FA值，左頂葉、雙側(cè)室周NAWM及WML區(qū)MD值。
　　 (3)多元逐步回歸分析顯示：左室周白質(zhì)正常區(qū)MD值與MMSE呈負(fù)相關(guān)；右頂葉白質(zhì)正常區(qū)FA值與MoCA、BDT正相關(guān)；

16、左額葉白質(zhì)正常區(qū)FA值與TMTb時間呈負(fù)相關(guān)；右室周白質(zhì)正常區(qū)MD值與DST呈負(fù)相關(guān)，均有統(tǒng)計學(xué)差異。
　　 結(jié)論：
　　 (1)SIVD患者除常規(guī)MRI白質(zhì)異常區(qū)外，表現(xiàn)正常的白質(zhì)區(qū)也存在選擇性微細(xì)結(jié)構(gòu)損害，以額葉、頂葉、室周為主；
　　 (2)多個腦白質(zhì)區(qū)FA及MD值與SIVD患者各認(rèn)知域評分存在相關(guān)性，白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性是影響SIVD患者認(rèn)知障礙的重要因素；
　　 (3)DTI對于SIVD患者認(rèn)知損害

17、的早期檢測可能較為可靠和敏感；
　　 (4)DTI參數(shù)可以直接量化的準(zhǔn)確反映出白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的異常表現(xiàn)，有利于SIVD病情監(jiān)測及早期治療。
　　 第三部分：1H-磁共振波譜成像與磁共振擴(kuò)散張量成像聯(lián)合評價皮質(zhì)下缺血性腦血管病患者左丘腦及左側(cè)腦室體旁白質(zhì)損害
　　 目的：應(yīng)用1H-磁共振波譜(1H-MRS)及擴(kuò)散張量成像(DTI)2種磁共振新技術(shù)聯(lián)合評價SIVD患者左側(cè)腦室體旁額葉白質(zhì)、左側(cè)丘腦損害，探討其與認(rèn)知功能的

18、關(guān)系。
　　 方法：對SIVD中14例VaD患者、14例VCIND患者及12例年齡及性別相當(dāng)?shù)慕】道夏耆诵猩窠?jīng)心理評估，采用PRESS序列，對左側(cè)丘腦、左側(cè)腦室體旁前方白質(zhì)感興趣區(qū)N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、肌醇(mI)、含膽堿復(fù)合物(Cho)及肌酸和磷酸肌酸(Cr)濃度進(jìn)行采集，并計算NAA/Cr、mI/Cr及Cho/Cr比值。同時進(jìn)行常規(guī)MRI和DTI掃描，分別測定與1H-MRS所選ROI相同的雙側(cè)丘腦、雙側(cè)側(cè)腦室體旁前方

19、白質(zhì)區(qū)的FA和MD值，并行統(tǒng)計學(xué)處理，進(jìn)一步分析其與認(rèn)知功能的關(guān)系。
　　 結(jié)果：
　　 (1)與正常對照組比較，VaD組、VCIND組左側(cè)丘腦和左側(cè)腦室體旁白質(zhì)區(qū)域NAA/Cr均明顯降低，兩組各值比較無明顯差別。
　　 (2)與正常對照組相比，VaD患者左側(cè)腦室體旁白質(zhì)FA值顯著下降，雙丘腦、雙側(cè)側(cè)腦室體旁白質(zhì)MD值均升高；VCIND組患者左丘腦、左側(cè)腦室體旁MD值升高；兩組無明顯組間差異。
　　 (3

20、)相關(guān)分析顯示，左丘腦、左側(cè)腦室體旁白質(zhì)的NAA/Cr、mI/Cr、Cho/Cr與同區(qū)域的FA及MD值均無明顯相關(guān)關(guān)系。
　　 (4)左丘腦Cho/Cr與TMTb呈明顯正相關(guān)；左丘腦MD值與TMTb正相關(guān)；左側(cè)腦室體旁白質(zhì)NAA/Cr值與MoCA評分正相關(guān)；雙側(cè)腦室體旁白質(zhì)MD值均與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)，與TMT正相關(guān)，左側(cè)腦室體旁白質(zhì)FA值與MoCA評分呈正相關(guān)，與TMTb負(fù)相關(guān)。
　　 結(jié)論：
　　 (1)S

21、IVD患者存在著左側(cè)腦室體旁白質(zhì)代謝異常以及室周白質(zhì)超微結(jié)構(gòu)損害。
　　 (2)SIVD患者早期丘腦即可能存在神經(jīng)元缺失和擴(kuò)散異常，1H-MRS與DTI結(jié)合能更好地檢測出丘腦可能存在的隱匿性損傷。
　　 (3)左丘腦Cho/Cr與MD均與執(zhí)行功能相關(guān)，左側(cè)腦室體旁白質(zhì)NAA/Cr及DTI參數(shù)變化均與總體認(rèn)知功能相關(guān)。
　　 (4)雙側(cè)腦室體旁白質(zhì)、丘腦MD值的改變有可能反映SIVD患者認(rèn)知功能、特別是執(zhí)行功能損害

22、的嚴(yán)重程度。
　　 第四部分：皮質(zhì)下缺血性腦血管病患者血清炎性標(biāo)志物的變化
　　 目的：探討SIVD患者血清中可溶性CD40配體(sCD40L)、白介素-6（IL-6）、高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)的水平及其與認(rèn)知障礙、白質(zhì)病變的相關(guān)性。
　　 方法：對SIVD中19例VaD患者、20例VCIND患者及15例年齡及性別相當(dāng)?shù)慕】道夏耆嗽敿?xì)查體，行神經(jīng)心理評估，分別采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)、動態(tài)定時散射比濁

23、法檢測受試者血清sCD40L、IL-6、hsCRP水平，并行統(tǒng)計學(xué)處理，進(jìn)一步分析其與認(rèn)知功能的關(guān)系。
　　 結(jié)果：
　　 (1)血清sCD40L水平：SIVD兩組與正常對照組相比，sCD40L濃度增高，兩組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 (2)血清IL-6水平：與健康對照組比較，SIVD兩組血清IL-6濃度升高，有統(tǒng)計學(xué)差異，兩組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 (3)血清hsCRP水平：VaD組hs

24、CRP濃度高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。余組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 (4)SIVD患者sCD40L、IL-6、hsCRP水平與MMSE、MoCA、WML評分均無明顯的相關(guān)性。
　　 (5)sCD40L、IL-6、hsCRP兩兩之間呈弱正相關(guān)。
　　 結(jié)論：
　　 (1)皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙患者血清sCD40L、IL-6、hsCRP水平較正常老年人均明顯升高，炎性因子可能參與了SIVD的發(fā)生、發(fā)