新型藥物控釋材料——端羥基聚（丙交酯-co-對二氧環(huán)己酮）及其微球制備的研究.pdf

1、聚乳酸因其良好的生物相容性和生物可降解性而成為藥物控釋載體材料的研究熱點。然而，聚乳酸的強疏水性、降解產(chǎn)物的酸性以及酸致自加速本體降解特征容易導致多肽藥物和其它對酸敏感的藥物的凝聚或失活，呈現(xiàn)“暴釋”（burst release）或者“滯后”（lag release）釋放的現(xiàn)象，這對于藥物的恒速釋放是不利的。為了克服聚乳酸的這些缺點并滿足其在藥物釋放領(lǐng)域的應用要求，本研究以 D,L-丙交酯（D,L-LA）和1,4-對二氧環(huán)己酮（PDO）

2、為主要原料，以“Sn(Oct)2-小分子二元醇”共引發(fā)體系為引發(fā)劑，設(shè)計并合成出了一種新型的基于 D,L-LA和PDO的大分子二元醇HO-P(LA-co-PDO)-OH，采用傅立葉變換紅外光譜儀（FTIR）、核磁共振波譜儀(NMR）、差示掃描量熱儀(DSC）、多角度激光光散射儀（MALLS-GPC）、接觸角測定儀和常規(guī)的化學分析方法等手段對其化學結(jié)構(gòu)、熱學性質(zhì)和親/疏水性進行了定性定量表征，并初步考查了材料與成骨細胞的生物相容性；采用乳

3、液-溶劑揮發(fā)法考查了以HO-P(LA-co-PDO)-OH為載藥材料，孕激素左炔諾孕酮為模型藥物制備載藥納米微球的情況；初步探索了HO-P(LA-co-PDO)-OH基形狀記憶聚氨酯的制備方法。主要研究內(nèi)容和結(jié)論如下：
　　（1）以D,L-LA和PDO為主要原料，分別采用“Sn(Oct)2-乙二醇（EG）”和“Sn(Oct)2-二乙醇胺（DEA）”的共引發(fā)體系開環(huán)聚合制備端羥基聚（丙交酯-co-對二氧環(huán)己酮）（HO-P(LA-co

4、-PDO)-OH）。重點考察了原料配比（PDO/LA）和助引發(fā)劑用量對產(chǎn)物分子量及玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）的影響。
　?、貴TIR和1H NMR的定性定量分析結(jié)果表明，采用本研究所述實驗條件能成功制備出基于 D,L-LA和PDO的大分子二元醇 HO-P(LA-co-PDO)-OH；HO-P(LA-co-PDO)-OH為D,L-LA和PDO的無規(guī)共聚物，且其一端羥基為PDO或LA提供，而另一端羥基主要為小分子二元醇提供。
　?、?/p>

5、 DSC分析結(jié)果表明，HO-P(LA-co-PDO)-OH只有一個Tg，且Tg隨原料中PDO含量的增加而逐漸減小，提示PDO已與D,L-LA成功共聚。
　?、?MALLS-GPC和端羥基分析結(jié)果表明，原料配比PDO/LA和助引發(fā)劑用量是影響 HO-P(LA-co-PDO)-OH分子量和Tg的主要因素：PDO/LA一定時，HO-P(LA-co-PDO)-OH分子量和Tg隨助引發(fā)劑用量增大而降低；助引發(fā)劑用量一定時，HO-P(LA-c

6、o-PDO)-OH分子量和Tg隨PDO/LA增大，即原料中PDO含量的增大而逐漸減小。
　?、莒o態(tài)水接觸角測定結(jié)果表明，隨著原料中 PDO用量的增加，靜態(tài)水接觸角逐漸減小，提示PDO的加入提高了聚乳酸的親水性。
　　（2）以HO-P(LA-co-PDO)-OH為載體材料，孕激素左炔諾孕酮為模型藥物，采用乳化-溶劑揮發(fā)法制備生物可降解載藥微球，旨在研發(fā)一種可用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteopo

7、rosis，PMOP）的納米微球制劑，或與骨修復材料復合使用用于治療因 PMOP引起的骨折或骨缺損，以加速骨的修復和再生。重點考察了乳化劑用量對微球粒徑以及穩(wěn)定性的影響。
　　①在油水相比例、溫度和攪拌速度一定的條件下，微球粒徑及分布先隨乳化劑用量增加而逐漸減小，最后趨于恒定。
　　②在油水相比例、溫度和攪拌速度一定的條件下，微球Zeta電位在一定的乳化劑用量范圍內(nèi)保持恒定，且絕對值較大，提示按本研究所述方法可制得穩(wěn)定的HO

8、-P(LA-co-PDO)-OH基載藥微球。
　　③納米粒度-ZETA電位分析儀和掃描電鏡（SEM）分析結(jié)果表明，采用本研究所述工藝條件可制得粒徑為100nm左右的HO-P(LA-co-PDO)-OH基載藥微球。
　　（3）將HO-P(LA-co-PDO)-OH與MC3T3-E1成骨細胞在體外復合培養(yǎng)，初步考察了材料的生物相容性。檢測指標主要包括：細胞增殖能力（MTT法）、分化能力（以堿性磷酸酶表示）和總蛋白質(zhì)含量（BCA法

9、）。研究結(jié)果表明：
　?、倥c對照組比較，各項檢測指標均顯示以 EG和DEA為助引發(fā)劑制備的HO-P(LA-co-PDO)-OH與成骨細胞具有有良好的細胞相容性。
　?、谂c以DEA為助引發(fā)劑制備的HO-P(LA-co-PDO)-OH相比，各項指標均顯示以EG為助引發(fā)劑制備的HO-P(LA-co-PDO)-OH與成骨細胞具有更好的細胞相容性。
　?。?）以HO-P(LA-co-PDO)-OH為軟段，己二異氰酸酯（HDI）與