黃酮化合物對細胞色素1A2抑制作用及構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、CYP1A2是細胞色素P450酶系中的一個超家族酶系，它是生物體內(nèi)參與藥物和環(huán)境毒素等外源性物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的重要酶之一。CYP1A2代謝活性與人群癌癥易感性密切相關(guān)，因此研究CYP1A2抑制劑對CYPlA2的抑制活性特點有特殊的意義。本研究在實驗室已建立的體外人肝微粒體法基礎(chǔ)上，測定一系列個黃酮類單體化合物對人細胞色素CYPl A2的抑制活性，并使用三維定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究方法(包括比較分子場分析方法CoMFA和分子相似性指數(shù)分析方法Co

2、MSIA)，來研究黃酮類單體化合物的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)和其CYP1A2抑制劑活性之間的定量關(guān)系，并結(jié)合CYPlA2的晶體結(jié)構(gòu)來考察黃酮類抑制劑與CYPlA2酶間相互作用的機制。使用CoMSIA方法證實黃酮化合物的結(jié)構(gòu)參數(shù)與其CYPlA2抑制活性存在明顯的相關(guān)性(三維構(gòu)效關(guān)系模型的相關(guān)系數(shù)R2為0.943，交叉驗證相關(guān)系數(shù)q2為0.624.)。根據(jù)這個三維構(gòu)效模型，可以預(yù)測具有高活性的分子結(jié)構(gòu)要求，并指導(dǎo)黃酮化合物CYP1A2抑制劑的結(jié)構(gòu)改造。

3、 根據(jù)黃酮化合物的構(gòu)效模型和CPY1A2晶體的三維結(jié)構(gòu)可以很好地解釋了黃酮化合物在6、2’、3’、4’引入羥基等取代基引起活性下降的現(xiàn)象，并為黃酮類化合物與1A2酶的結(jié)合模式具有平面的特征、黃酮4位羰基對活性影響的重要性找到理論依據(jù)。 本研究所建立黃酮化合物的三維構(gòu)效模型為設(shè)計更為有效的CYP1A2抑制劑提供理論指導(dǎo)。同時在研究中綜合使用體外肝微粒體法、構(gòu)效關(guān)系研究、基于受體晶體結(jié)構(gòu)分析等方面進行了有效的探索，為今后的藥