不同劑量辛伐他汀對(duì)慢性心力衰竭家兔PKA、sCD40L表達(dá)的影響.pdf

1、目的：通過觀察不同劑量辛伐他汀(simvastatin)對(duì)慢性心力衰竭(chronic heart faile，CHF)兔蛋白激酶A(Protein Kinase，PKA)、可溶性白細(xì)胞分化抗原40(Soluble Leukocyte cell differentiation antigens 40，SCD40L)、心室重塑及心功能的影響，為心衰的治療提供新的方向，并探討辛伐他汀在慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過程中的可能機(jī)制。
　　

2、材料和方法：雄性家兔60只，體重2kg～2.5kg，由新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。隨機(jī)分為5組：正常對(duì)照(CON)組，CHF模型組，低劑量辛伐他汀組(SD-SIM)，中劑量辛伐他汀組(MD-SIM)，高劑量辛伐他汀組(HD-SIM)。除CON組，其余各組給予用生理鹽水注射液稀釋成溶液(1mg/ml)的鹽酸阿霉素(adriamycin，ADR)針，經(jīng)耳緣靜脈注射，ADR的劑量為1.5mg/kg，每周1次，連續(xù)12周，注射完成后再觀察2周；

3、CON組給予相同容量的生理鹽水，給藥方法及給藥時(shí)間同其它組。SD-SIM組、MD-SIM組和HD-SIM組在首次注射ADR時(shí)即給予不同劑量的辛伐他汀片，劑量依次為0.3mg·kg-1·d-1，1.5mg·kg-1·d-1，3mg·kg-1·d-1，分別用5ml生理鹽水稀釋后灌胃治療，一直持續(xù)到第12周；CHF組和CON組則給予相同容積的生理鹽水灌胃12周。ADR注射完畢2周后，行心臟彩超檢查，測(cè)量左室結(jié)構(gòu)和功能，監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。處死

4、動(dòng)物前，經(jīng)頸動(dòng)脈取血5mL，于預(yù)置抗凝管中，低溫離心后留取血清存放于-20℃冰箱，行酶標(biāo)記免疫吸附測(cè)定法(enzyme-linked immunosorbent assay，Elisa)監(jiān)測(cè)可溶性白細(xì)胞分化抗原40(Soluble Leukocyte cell differentiation antigens 40，SCD40L)的表達(dá)水平，同時(shí)留取心臟，置左心室壁于多聚甲醛中固定，行HE染色觀察心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的變化，免疫組化染色后檢測(cè)蛋

5、白激酶A(ProteinkinaseA)表達(dá)。
　　 結(jié)果：大體標(biāo)本顯示，與CON組比較，SD-SIM組、HD-SIM組、CHF組左心室室壁變薄，心室腔擴(kuò)大，部分心衰組家兔出現(xiàn)心包積液、血性腹水、胸腔積液；MD-SIM組變化不明顯。心功能檢查顯示，與CON組比較，SD-SIM、MD-SIM、HD-SIM、CHF組左心室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF)明顯下降(P<0.01

6、)，左室舒張末內(nèi)徑(Left ventricular end diastolic diameter，LVDd)、左室收縮術(shù)內(nèi)徑(Left ventricular systolic dimension，LVSd)，均明顯增大(P<0.01)，LVEF明顯升高(P<0.05)。MD-SIM組與SD-SIM組、HD-SIM組、CHF組比較，LVSd、LVDd均明顯縮小(P<0.05)。行血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)顯示，與CON組相比，SD-SIM組、MD

7、-SIM組、HD-SIM、CHF組左室收縮壓(Left ventricular systolic pressure，LVSP)明顯下降(P<0.01)，MD-SIM組較HD-SIM有明顯差異(P<0.05)；與CON組比較，左室內(nèi)壓最大上升速率(Pressuremaximalrateofrise，+dp/dtmax)、左室內(nèi)壓最大下降速度(Pressure maximal rate of
　　fall，-dp/dtmax)明顯降

8、低(P<0.01)，SD-SIM組、MD-SIM組、HD-SIM組與CHF組比較明顯升高(P<0.05)，SD-SIM組明顯升高(P<0.05)。HE染色結(jié)果顯示：與CON組比較，SD-SIM、HD-SIM、CHF組心肌細(xì)胞肥大，心肌細(xì)胞數(shù)量減少，部分心肌呈片狀壞死。MD-SIM組心肌細(xì)胞排列尚整齊，可見少量纖維組織增生。蛋白激酶A在心肌的表達(dá)：與CON組比較，SD-SIM、MD-SIM、HD-SIM表達(dá)明顯增多(P<0.05)，其中M

9、D-SIM組與SD-SIM、HD-SIM相比表達(dá)更多，CHF組與其他各組比較表達(dá)最少(P<0.05)；sCD40L在心肌的表達(dá)：與CON組比較，SD-SIM、MD-SIM、HD-SIM、表達(dá)明顯減少(P<0.05)，而SD-SIM、MD-SIM與HD-SIM組和CHF組比較表達(dá)明顯增多(P<0.05)，MD-SIM升高明顯(P<0.05)。
　　 結(jié)論：心衰時(shí)PKA的表達(dá)和活性是降低的，SCD40L的表達(dá)是升高的，PKA、SCD