基于10-羥基吳茱萸堿的水溶性衍生物和多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì).pdf

1、吳茱萸堿是從傳統(tǒng)中藥吳茱萸中分離得到的主要生物堿。本課題組前期對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)10-羥基吳茱萸堿具有優(yōu)秀的體外和體內(nèi)抗腫瘤活性。機(jī)制研究表明10-羥基吳茱萸堿是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(TopisomeraseⅠ，Top1)和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(TopisomeraseⅡ，Top2)的雙重抑制劑，能夠有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，使腫瘤細(xì)胞停滯在G2/M期。但是10-羥基吳茱萸堿水溶性差，成藥性不佳，體內(nèi)抗腫瘤活性還有待提高。水溶性衍生

2、物設(shè)計(jì)可以改善理化性質(zhì)、是提高化合物成藥性的重要方法。
　　近年來(lái)，隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展和對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深，多靶點(diǎn)藥物研究成為克服腫瘤耐藥性、提高化合物抗腫瘤活性的重要手段。組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)是當(dāng)前抗腫瘤藥物研究的熱門(mén)靶點(diǎn)，也是多靶點(diǎn)藥物研究的重要橋梁，它與拓?fù)洚悩?gòu)酶(Topisomerase，Top)和微管蛋白(Tubulin)等多個(gè)靶點(diǎn)表現(xiàn)出抗腫瘤的協(xié)同效應(yīng)。

3、>　　本論文主要研究?jī)刹糠謨?nèi)容:(1)10-羥基吳茱萸堿水溶性衍生物的設(shè)計(jì)、合成和抗腫瘤活性研究;(2)基于吳茱萸堿的新型Top1/Top2/HDAC三靶點(diǎn)抑制劑設(shè)計(jì)、合成和抗腫瘤活性研究。
　　一、10-羥基吳茱萸堿水溶性衍生物的設(shè)計(jì)、合成和抗腫瘤活性研究為了改善10-羥基吳茱萸堿的水溶性和成藥性，本研究通過(guò)合理的設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)與合成一系列10-羥基吳茱萸堿水溶性衍生物，得到28個(gè)全新結(jié)構(gòu)化合物。研究表明，這些化合物的體外抗腫瘤活性

4、仍保持較高水平，部分化合物超過(guò)陽(yáng)性藥喜樹(shù)堿和多柔比星，并表現(xiàn)出廣譜抗腫瘤的特點(diǎn)。體內(nèi)活性研究表明D-脯氨酸水溶性衍生物L(fēng)217在給藥劑量16mg/kg的條件下，對(duì)HCT-116（人腸癌細(xì)胞）抑瘤率達(dá)到55％，本研究為后續(xù)的成藥性評(píng)價(jià)研究奠定物質(zhì)基礎(chǔ)。
　　二、新型Top1/Top2/HDAC三靶點(diǎn)抑制劑設(shè)計(jì)、合成和抗腫瘤活性研究HDAC抑制劑和Top抑制劑具有協(xié)同抗腫瘤作用。本研究在此基礎(chǔ)上將吳茱萸堿及吳茱萸衍生物與HDAC抑制劑

5、進(jìn)行合理拼接，構(gòu)建新型Top1/Top2/HDAC三靶點(diǎn)抑制劑，設(shè)計(jì)合成35個(gè)全新結(jié)構(gòu)化合物。與吳茱萸堿相比，絕大部分目標(biāo)產(chǎn)物抗腫瘤活性獲得較大提高。活性最好的化合物為L(zhǎng)328，對(duì)乳腺癌腫瘤細(xì)胞株的抑制活性達(dá)到1.986μM，與陽(yáng)性藥SAHA相當(dāng)。分子機(jī)制研究顯示，大部分化合物對(duì)Top1、Top2和HDAC1均有較強(qiáng)的抑制作用，部分化合物對(duì)單一酶的抑制活性超過(guò)陽(yáng)性藥物。本研究初步探索了基于吳茱萸堿的Top1/Top2/HDAC三靶點(diǎn)抑制