吲哚美辛嗎啉酯衍生物的系列合成及相關脂水分配系數(shù)和活性的測定.pdf

1、一、目的:
　　 利用環(huán)氧合酶兩種同工異構酶(即COX-1和COX-2)的結構差異設計合成對COX-2抑制選擇性適當增強，同時抑制5-脂氧合酶(5-LOX)的系列吲哚美辛嗎啉酯衍生物，其主要針對吲哚美辛結構中的羧基進行修飾，以期能尋求到同時減少胃腸道和心血管等方面不良反應的藥物；以COX-2選擇性抑制劑代表藥物塞來昔布為參考對象，考察其對COX-1與COX-2活性的抑制作用，篩選對兩種同工異構酶活性抑制更理想的吲哚美辛嗎啉酯衍生

2、物；模擬理想條件下的體內(nèi)環(huán)境，測定系列吲哚美辛嗎啉酯衍生物在不同pH緩沖溶液下的表觀油水分配系數(shù)，為預測其穩(wěn)定性并為今后擬開展的相關性藥動學研究提供有意義的實驗數(shù)據(jù)。
　　 二、方法:
　　 以草酰氯為酰氯化試劑，干燥后的二氯甲烷作溶劑，將吲哚美辛的羧基改造成活性增強的酰氯基，再以極性非質(zhì)子試劑四氫呋喃為反應溶劑，將吲哚美辛酰氯與不同取代基的嗎啉醇發(fā)生酯化反應，獲得吲哚美辛2-芳基嗎啉乙酯類的系列化合物；以塞來昔布為對照

3、品，測定系列吲哚美辛嗎啉酯衍生物的優(yōu)選化合物對小鼠腹腔巨噬細胞的抑制率，考察其對COX-1與COX-2活性的抑制作用；在理想條件下模擬人體內(nèi)的胃腸道環(huán)境，采用搖瓶法，利用高效液相色譜儀與紫外分光光度儀測定優(yōu)選的吲哚美辛嗎啉酯衍生物在不同pH值磷酸鹽緩沖溶液的表觀油水分配系數(shù)。
　　 三、結果:
　　 1.討論了9種吲哚美辛2-芳基嗎啉乙酯系列衍生物及其鹽的制備合成方法，并通過核磁共振氫譜圖確定了其結構。
　　 2

4、.測定吲哚美辛嗎啉酯衍生物優(yōu)選化合物的COX-1與COX-2活性的抑制作用，并與塞來昔布的活性進行比較，發(fā)現(xiàn)吲哚美辛2-[2-(4-丁氧基苯基)嗎啉基]乙酯鹽酸鹽和吲哚美辛2-[2-(2，4-二氯-5-氟苯基)嗎啉基]乙酯鹽酸鹽IC50COX-1/COX-2的比值最接近塞來昔布的IC50COX-1/COX-2的比值。
　　 3.脂水分配系數(shù)測定實驗發(fā)現(xiàn)系列吲哚美辛嗎啉酯衍生物鹽酸鹽在pH為4時，其表觀脂水分配系數(shù)為最大，當空間構

5、型增大與引入的基團分子量增大時，吲哚美辛嗎啉酯衍生物的表觀油水分配系數(shù)也隨著增大。
　　 四、結論:
　　 1.通過吲哚美辛2-芳基嗎啉乙酯系列合成實驗，為其他吲哚美辛衍生物及其鹽酸鹽的合成提供了新的方法。
　　 2.抑制COX-1和COX-2活性實驗考察發(fā)現(xiàn)了接近塞來昔布IC50COX-1/COX-2比值的吲哚美辛2-芳基嗎啉乙酯衍生物，為后續(xù)篩選對兩種同工異構酶活性抑制更理想的吲哚美辛嗎啉酯衍生物提供了參考依