(S)-萘普生反酯的合成、脂水分配第數(shù)測(cè)定及相關(guān)活性研究.pdf

1、目的:
　　為尋找到對(duì)COX-2具有適當(dāng)抑制率并能減少不良反應(yīng)的非甾體抗炎藥，本課題利用COX-1與COX-2的生理作用和結(jié)構(gòu)差異，結(jié)合前期研究經(jīng)驗(yàn)，設(shè)計(jì)合成了側(cè)鏈延長(zhǎng)的（S)-萘普生反酯系列衍生物，并考察了其在不同pH環(huán)境下的油/水分布狀況與體外抗氧化活性，擬為相關(guān)藥動(dòng)學(xué)研究與體內(nèi)活性研究提供參考依據(jù)。在此實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，為完善前期課題研究，本論文還對(duì)前期完成的吲哚美辛嗎啉酯也進(jìn)行了抗氧化活性測(cè)定。
　　方法:
　　先將

2、（S)-萘普生還原為（S)-萘普生醇（（S)-2-（6-甲氧基-2-萘基）丙醇），再分別與不同的羧酸、酸酐及磺酰氯在相應(yīng)的條件下酯化，得到(S)-萘普生反酯。采用不同酸堿度的正辛醇-磷酸鹽緩沖液模擬人體胃腸道不同部位的體內(nèi)環(huán)境，搖瓶法使之達(dá)到分配平衡，并利用紫外/可見(jiàn)分光光度計(jì)測(cè)定、計(jì)算脂水分配系數(shù)P與lgP。選用DPPH·清除率實(shí)驗(yàn)測(cè)定（S)-萘普生反酯與吲哚美辛嗎啉酯的抗氧化活性，SPSS16.0考察其抗氧化活性較原藥間的差別。

3、r>　　結(jié)果:
　　合成了系列新的（S)-萘普生反酯衍生物，并通過(guò)相關(guān)圖譜確認(rèn)了結(jié)構(gòu)。
　　脂水分配系數(shù)測(cè)定結(jié)果顯示，在不同pH條件下，相同樣品的lgP各不相同;相同pH條件下，不同的樣品lgP也有所不同，且各樣品均在pH2.5～5.8時(shí)達(dá)到lgP最大值。
　?。⊿)-萘普生反酯的DPPH·清除率結(jié)果顯示，3-羧基丙酸(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酯，4-甲磺酰氨基苯甲酸(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酯

4、與2-羧基苯甲酸（S)-2-（6-甲氧基-2-萘基）丙酯的自由基清除率I％與原藥相比具有顯著提高。I％的變化與濃度c有關(guān)，當(dāng)樣品c＞1600μmol·L-1時(shí)，I％上升趨于平緩。吲哚美辛嗎啉酯中吲哚美辛2-[2-(4-甲氧基苯基)嗎啉基]乙酯與吲哚美辛2-[2-(2，4-二氯-5-氟苯基)嗎啉基]乙酯的自由基清除能力有顯著提高。I％-c變化趨勢(shì)與(S)-萘普生反酯大致相同。
　　結(jié)論:
　　通過(guò)(S)-萘普生反酯的合成，為類(lèi)

5、似的藥物改造及反酯化前藥制備方法積累了經(jīng)驗(yàn)。
　　脂水分配系數(shù)測(cè)定結(jié)果說(shuō)明(S)-萘普生反酯的lgP與其自身分子結(jié)構(gòu)緊密相關(guān)，其所處pH環(huán)境對(duì)其lgP也有較大影響。該系列各樣品在弱酸性條件下均保持較好的脂溶性，推測(cè)該類(lèi)衍生物在避免原形萘普生對(duì)胃腸道刺激的同時(shí)，仍有助于藥物的吸收。
　　自由基清除率測(cè)定結(jié)果顯示，(S)-萘普生反酯與吲哚美辛嗎啉酯的抗氧化活性均與引入基團(tuán)的種類(lèi)、位置、電子效應(yīng)及空間位阻等因素均密切相關(guān)。具有羥基