美普他酚合成、拆分及光學(xué)活性體的研究.pdf

1、改進(jìn)了強效鎮(zhèn)痛藥物美普他酚(Meptazinol)的合成工藝,采用廉價的N-甲基己內(nèi)酰胺為起始原料,與3-異丙氧基-2-環(huán)己烯酮縮合、經(jīng)脫氫芳香化、乙基化、還原和成鹽制備鹽酸美普他酚,以硼氫化鉀/氯化鋅體系代替氫化鋁鋰進(jìn)行還原反應(yīng),達(dá)到反應(yīng)簡便、成本低廉的目的,通過中間體和反應(yīng)機理研究,探索最佳反應(yīng)條件,使該步反應(yīng)收率高達(dá)93﹪,比用氫化鋁鋰還原還提高了20﹪左右,使總收率提高到33.50﹪.經(jīng)元素分析、IR、UV、<'1>HNMR、<

2、'13>CNMR、MS和DSC等分析測試確定鹽酸美普他酚結(jié)構(gòu),HPLC含量測定大于99.6﹪.確立適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線.美普他酚光學(xué)活性體國內(nèi)外尚未開發(fā)研究,我們用二苯甲酰酒石酸(DBTA)、二對甲苯甲酰酒石酸(DTTA)為拆分試劑,研究配比、pH和溶劑對拆分的影響,最后采用DBTA為拆分劑,單一溶劑二次重結(jié)晶的方法進(jìn)行拆分,再轉(zhuǎn)變成游離堿.兩個單體一次拆分收率均在60﹪以上,達(dá)到工業(yè)化拆分要求.通過L-DBTA和D-DBTA美普他

3、酚的單晶X衍射確定了左旋和右旋美普他酚的絕對構(gòu)型分別為S和R.轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹽酸鹽的收率分別為74.47﹪和70.77﹪,單體e.e.均大于99﹪.經(jīng)元素分析、IR、UV、<'1>HNMR、<'13>CNMR、MS和DSC等分析測試確定鹽酸美普他酚兩個單體的結(jié)構(gòu),恒定的旋光值分別為-10.72°(c=0.167,H<,2>O)和+10.06°(c=0.168,H<,2>O).左旋和右旋體抗小鼠乙酰膽堿扭體法的ED<,50>值分別為31.3

4、33 μ mol/Kg和14.583 μ mol/Kg,表明右旋鹽酸美普他酚具有較好的鎮(zhèn)痛活性,值得進(jìn)一步開發(fā)研究.建立測定美普他酚對映體的毛細(xì)管區(qū)帶電泳法,代替國外HPLC手性柱的方法,用于檢測左旋體和右旋體的光學(xué)純度.采用72cm×50 μ m未涂層石英毛細(xì)管,30mmol/L磷酸緩沖液(pH8.05,內(nèi)含0.5﹪TM-β-CD,乙腈12﹪),運行電壓20kV,毛細(xì)管柱溫20℃,壓力進(jìn)樣3kPa×3s,檢測波長200nm.在選定的實

5、驗條件下美普他酚對映體達(dá)到基線分離.兩對映體在0.01~0.50mg/mL的濃度范圍內(nèi),濃度與峰面積的響應(yīng)均呈良好的線性關(guān)系.遷移時間的RSD在3﹪以內(nèi),峰面積的RSD在10﹪以內(nèi),最低檢測濃度為0.01 mg/mL.用上述方法測定二苯甲酰酒石酸美普他酚右旋體、二對甲苯甲酰酒石酸美普他酚右旋體和鹽酸美普他酚右旋體的光學(xué)純度分別為99.63﹪、99.45﹪和99.72﹪.對映體過量都在99﹪以上,故可作為產(chǎn)品檢測和工業(yè)生產(chǎn)的監(jiān)控方法,其理