鎮(zhèn)痛新藥美普他酚和4-氨基衍生物的合成研究.pdf

1、闡述鎮(zhèn)痛新藥鹽酸美普他酚新法合成和4-氨基衍生物設(shè)計(jì)的立論依據(jù).采用新的合成路線,以間甲氧基苯乙酮為起始原料,經(jīng)Willgerodt重排和氯置換成酰氯,然后與4-甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽縮合成酰胺,堿性環(huán)合后再乙基化,通過Wolff-Kishner-Huang和鋰鋁氫二步還原,最后成鹽共八步反應(yīng)制備美普他酚鹽酸鹽.經(jīng)IR、<'1>HNMR、<'13>CNMR和MS等分析測(cè)試確定鹽酸美普他酚結(jié)構(gòu).其中對(duì)環(huán)合采用怎樣的堿性試劑,如何避免乙基化反

2、應(yīng)的氧烴化副產(chǎn)物,以及黃鳴龍反應(yīng)如何與去氧甲基反應(yīng)結(jié)合,都進(jìn)行了深入研究并取得成功.該路線所用的都是價(jià)廉的原料和試劑,特別是可以避免使用昂貴的丁基鋰,故具有工業(yè)化生產(chǎn)的價(jià)值.新藥研究開發(fā)目前流行的方法是進(jìn)行me-too藥物設(shè)計(jì),根據(jù)"信使一位碼"概念,運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法,將美普他酚分子結(jié)構(gòu)與阿片類配基的藥效基團(tuán)模型進(jìn)行重疊研究,據(jù)此在美普他酚分子中選擇非藥效基團(tuán)的4位引入極性胺基作為位碼部分,設(shè)計(jì)成4-氨基美普他酚,希望增加與

3、受體的結(jié)合,提高受體亞型的選擇性或得到活性更好的配基.同時(shí)也可作為衍生物和雙配基設(shè)計(jì)的母體,進(jìn)行后續(xù)研究.4-氨基美普他酚的合成方法是以美普他酚合成的中間體1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮為起始原料,經(jīng)鹽酸羥胺肟化、三溴化硼或氫氧化鉀/DEG去氧甲基、還原三步反應(yīng)合成4-氨基美普他酚,它的化學(xué)名為1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-4-氨基-6氫-1 H-氮雜卓.所有未知化合物均經(jīng)光譜確