4-脒基芐胺衍生物合成方法的研究.pdf

1、Xa因子是一種絲氨酸蛋白酶，在凝血過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。近期有關(guān)研究顯示，Xa因子可作為抗凝藥物的一個(gè)新靶點(diǎn)，在口服抗凝血藥的開發(fā)研究中起著重要的作用。 傳統(tǒng)的抗凝劑如華法林、普通肝素和低分子量肝素，在預(yù)防和治療動(dòng)脈性或靜脈性血栓栓塞性疾病時(shí)存在若干缺點(diǎn)。例如，華法林過量可導(dǎo)致機(jī)體任何部位的出血，多見局部組織器官(腫瘤、潰瘍病變、腦動(dòng)脈瘤)出血；在抗凝治療過程中需要監(jiān)測，且該類藥物一般無口服活性或口服活性低。因此，尋找毒副作用小的

2、凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑，已成為近年來的研究的新熱點(diǎn)。Xa因子抑制劑同凝血酶抑制劑相比，其優(yōu)勢在于：在不同的動(dòng)物試驗(yàn)中，有著較低的出血趨勢。因此，在抗凝血的有效劑量內(nèi)，出血時(shí)間受到最低程度影響，是一類有前景的抗凝血化合物。 近來研究發(fā)現(xiàn)，使用口服有效的Xa因子抑制劑都帶有肽的特征，其藥效團(tuán)模型分子中均有一個(gè)肽鍵。例如新上市的口服直接抗凝血酶抑制劑希美加群，屬于新一代抗凝藥物，是在二肽分子的碳端，連有一個(gè)具有抗凝活性的4-脒基

3、芐胺類的衍生物。該類化合物是目前新的研究熱點(diǎn)之一，有望研發(fā)治療心血管疾病及抗血栓高活性的、高選擇性的Xa因子抑制劑類抗凝藥物。 本論文試圖設(shè)計(jì)合成二肽類抗凝血化合物，芐磺?；?絲氨酰(芐基)-甘氨酰-4-脒基芐胺及其衍生物。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)方法的研究，合成得到了目標(biāo)物的主要中間體，為進(jìn)一步研究提供了可靠的實(shí)驗(yàn)操作方法和數(shù)據(jù)。 目的：建立4-脒基芐胺衍生物的合成方法。 方法：該論文設(shè)計(jì)了該類化合物的合成方法：該類化合物以4

4、-氰基芐氯為原料，經(jīng)加布瑞爾反應(yīng)得到4-氰基芐胺，再與二碳酸二叔丁酯(di-Boc)反應(yīng)，得到Boc保護(hù)的4-氰基芐胺。然后與鹽酸羥胺反應(yīng)，得4-(N-乙酰氧基)脒基-N-叔丁氧羰基芐胺(VI)。在1N的HCl醋酸溶液中脫去化合物(VI)中的保護(hù)基，然后分別與帶有Boc的甘氨酸和絲氨酸縮合，得到化合物(N-叔丁氧羰基)甘氨酰[4-(N-乙酰氧基)脒基]芐胺(IX)和化合物(N-叔丁氧羰基)絲氨酰[4-(N-乙酰氧基)脒基]芐胺(XIV)

5、。化合物IX與XIV以后的反應(yīng)中采用兩條合成路線：(1)文獻(xiàn)方法：使用鈀/碳將上述所得到化合物的乙酰氧基催化氫化，然后將氨基酸上的Boc保護(hù)基在1NHCl醋酸溶液或者90％的三氟乙酸溶液中解去，最后與帶有部分基團(tuán)的氨基酸縮合；(2)由于在課題進(jìn)行過程中不能確定鈀/碳催化氫化是否完全，直接進(jìn)行化合物IX與XIV上的氨基酸脫Boc反應(yīng)，然后與帶有部分基團(tuán)的氨基酸縮合，最后進(jìn)行催化氫化。兩條路線反應(yīng)過程的大多數(shù)產(chǎn)物易純化，當(dāng)前文獻(xiàn)對(duì)最終化合物

6、的處理均用的是高效液相制備方法，本課題嘗試使用柱層析或者薄層析等方法進(jìn)行分離純化，但是未能得到最終化合物純品，該部分有待進(jìn)一步的研究。 對(duì)該類抑制劑研究的最終目的在于得到有口服活性且具備高效、高生物利用度的化合物。 結(jié)果： 1.建立了4-脒基芐胺衍生物的合成方法，提高了部分中間產(chǎn)物的收率，降低了成本，減少了污染，合成了帶保護(hù)基的氨基酸和主要中間體(Ⅵ)和(ⅩⅣ)。 2.部分化合物的1H-NMR數(shù)據(jù)。