L-抗壞血酸布洛芬酯的合成、表征及評價(jià).pdf

1、本文以減小非甾體抗炎藥布洛芬的胃腸道刺激及增加布洛芬的生物利用度為設(shè)計(jì)思想,將具有生理活性且水溶性很好的L-抗壞血酸和布洛芬制成前體藥物-L-抗壞血酸布洛芬酯(L-Ascorbyl Ibuprofenate,L-AI),主要研究了該前體藥物的理化性質(zhì)、體內(nèi)外穩(wěn)定性、在小鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征,并且對其藥效學(xué)和毒理學(xué)中的急性毒性試驗(yàn)進(jìn)行了初步的研究。
　　 本研究是以布洛芬和L-抗壞血酸為原料合成的,用L-抗壞血酸將布洛芬進(jìn)行前藥

2、化衍生化具有如下的優(yōu)勢:首先有望減少布洛芬對胃腸道的副作用,其次作為非甾體抗炎藥之一的布洛芬與L-抗壞血酸鏈接后,有望能夠作為競爭性抑制劑,通過L-抗壞血酸依賴的鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)子SVCT2轉(zhuǎn)運(yùn)至中樞,發(fā)揮其中樞鎮(zhèn)痛作用,這一假設(shè)還有待進(jìn)一步的研究。
　　 本文首次合成了布洛芬的L-抗壞血酸的酯化前藥化衍生物L(fēng)-AI,并對其進(jìn)行了純化,通過高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用、紅外光譜、核磁共振氫譜和碳譜對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了鑒定。合成條件:L-抗壞血酸和

3、布洛芬,以叔丁醇為反應(yīng)溶劑,Novo435作催化劑,55℃恒溫空氣振蕩器中振蕩進(jìn)行反應(yīng)。純化方法:先過濾除去酶和未反應(yīng)的L-抗壞血酸,用飽和食鹽水洗除去反應(yīng)液中的L-抗壞血酸,后用環(huán)己烷純化L-AI。
　　 本文采用高效液相色譜-紫外檢測法(HPLC-UV)建立了L-AI和布洛芬的定量分析方法。同時(shí)也建立了一種L-AI定性檢測的方法,即薄層熒光檢測法,通過向薄層硅膠板上噴灑O.1％KMnO4的1％硫酸溶液,105℃加熱30min

4、,置365nm紫外燈下觀察熒光斑點(diǎn),L-AI經(jīng)氧化后顯黃色熒光,且再將其用氫氧化鈉水解后得到的不溶于反應(yīng)體系的白色物質(zhì)薄層分析發(fā)現(xiàn),其Rf與布洛芬完全相同。
　　 急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,L-AI注射給藥,小鼠的LD50為150.85mg/kg。醋酸扭體實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒Y(jié)果表明,L-AI、布洛芬和布洛芬精氨酸鹽在一定劑量下可以減少小鼠的扭體次數(shù),但三種物質(zhì)的鎮(zhèn)痛效果相比,L-AI的作用效果最好,鎮(zhèn)痛效果顯著,且用藥量最低,起效最快。熱板實(shí)

5、驗(yàn)?zāi)Ｐ徒Y(jié)果表明,L-AI、布洛芬和布洛芬精氨酸鹽能適當(dāng)延長小鼠出現(xiàn)舔足反應(yīng)的潛伏期,具有一定的鎮(zhèn)痛效果。
　　 辛醇-緩沖液分配實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明L-AI在Ph7.2-7.4時(shí)表現(xiàn)出很好的水溶性。25℃下L-AI在不同Ph緩沖液中的降解情況,L-AI在偏酸和偏堿的條件下降解速度很快,在偏堿的條件下更不穩(wěn)定,24h內(nèi)就能降解完全。由此用生理Ph條件下(pH7.2～7.4)的緩沖液將L-AI配置成溶液,必須在2h內(nèi)使用。用人血漿進(jìn)行的體