東北紅豆杉中10-DABⅢ的提取純化及多西紫杉醇的半合成.pdf

1、本文以東北紅豆杉枝葉為原料，對(duì)多西紫杉醇的前體化合物——10-脫乙?；涂ㄍあ?簡稱10-DAB Ⅲ)的提取純化工藝進(jìn)行了研究，并以10-DAB Ⅲ為原料與合成的側(cè)鏈前體進(jìn)行了酯化縮合，合成了抗癌藥物多西紫杉醇。并得出以下結(jié)論： 1.確立了用于10-DAB Ⅲ定性和定量檢測的HPLC條件：色譜柱Curosil-PFP 5 μ(4.6 mm×250 mm)，檢測波長232.1 mm，流速1 mL/min，進(jìn)樣量10 μL，流動(dòng)相為

2、1-25 min乙腈-水(25/75)，25-60 min乙腈-水(37/63)體系。結(jié)果表明，在此色譜條件下進(jìn)行10-DAB Ⅲ的檢測，精密度高，重現(xiàn)性好，準(zhǔn)確度高，適用于紅豆杉及其他制劑中10-DAB Ⅲ的質(zhì)量分析檢驗(yàn)。 2.確立了東北紅豆杉枝葉中10-DAB Ⅲ的最佳提取工藝參數(shù)：提取方法為超聲提取；提取溶劑為80％；提取固液比為1:15；提取時(shí)間為30 min；提取次數(shù)為3次。在此提取工藝下，10-DAB Ⅲ提取率為0.

3、052％。 3.確立了東北紅豆杉枝葉中10-DAB Ⅲ的最佳純化工藝流程：首先對(duì)東北紅豆杉枝葉粗提物進(jìn)行醇提水沉(比例為1:3)，將紫杉醇和三尖杉寧堿等弱極性物質(zhì)沉淀除去，將10-DAB Ⅲ留在水相中，用氯仿萃取含有10-DAB Ⅲ的水相(萃取比例為2：1，萃取次數(shù)為3次)，將水相中的10-DAB Ⅲ轉(zhuǎn)移到有機(jī)相中，進(jìn)行硅膠柱層析，以乙酸乙酯：石油醚=3：2(V/V)為洗脫劑，收集硅膠柱層析富含10-DAB Ⅲ的餾分，可以得到含

4、量為63％10-DAB Ⅲ的粗品，收率為86.74％。再通過乙腈結(jié)晶、乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶的方法，可以得到純度為90％的10-DAB Ⅲ白色粉末。整個(gè)純化過程10-DAB Ⅲ的收率為59％。 4.以純化后的10-DAB Ⅲ為原料，合成了多西紫杉醇，在參考文獻(xiàn)基礎(chǔ)上對(duì)合成路線進(jìn)行了部分改進(jìn)。 首先，合成其側(cè)鏈前體，以α-甲基苯甲胺和苯甲醛為初始原料合成亞胺，以羥基乙酸和乙酰氯為初始原料合成烯酮，再將亞胺與烯酮進(jìn)行四元環(huán)合

5、反應(yīng)，合成β-內(nèi)酰胺。將β-內(nèi)酰胺進(jìn)行脫乙酰和酸催化開環(huán)反應(yīng)得到具有兩個(gè)手性中心的開環(huán)產(chǎn)物，開環(huán)產(chǎn)物在鈀炭的催化作用下氫化脫芐，然后利用Boc試劑對(duì)活潑氨基進(jìn)行保護(hù)，再利用4-甲氧基苯甲醛二甲縮醛對(duì)縮合氨基與羥基形成嗯唑烷，最后進(jìn)行水解后得到最終的多西紫杉醇側(cè)鏈前體(4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4’-甲氧基)苯基-4-苯基-1，3-氧氮雜戊環(huán)-5-甲酸，純度為98％，收率為22.6％。 其次，利用三氯乙氧基乙酰氯對(duì)10-