腫瘤壞死因子受體Ⅱ-脂聯(lián)素球狀結(jié)構(gòu)域融合蛋白生物活性研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2009級(jí)博士學(xué)位論文腫瘤壞死因子受體II脂聯(lián)素球狀結(jié)構(gòu)域融合蛋白生物活性研究BioactiveAnalysisofTumorNecrosisFactorReceptorII—AdiponectinGlobularDomainFusedProtein課題來源：國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目(N0：2009ZX09103—649)專業(yè)名稱免疫學(xué)學(xué)位申請(qǐng)人羅滿生指導(dǎo)教師高基民教授答辯委員會(huì)主席惠宏襄答辯委員會(huì)成員孟民杰周榮

2、李紅衛(wèi)馬驪論文評(píng)閱人王一飛李明黎誠耀2012年5月15日廣州摘要脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞和肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取和脂肪酸的氧化，降低血甘油三酯，并提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。借助脂聯(lián)素球部(gAD)可自行形成緊密同源三聚體的特性，我們研制出了三聚化的sTNFRII，即可溶性腫瘤壞死因子受體II脂聯(lián)素球部(sTNFRIIgAD)融合蛋白。該蛋白能以更接近于天然TNF三聚體的形式結(jié)合TNF并拮抗其生物活性。研究認(rèn)為，由于LP

3、S的暴露而使TNF過度表達(dá)能導(dǎo)致肝臟受損。這一觀點(diǎn)已經(jīng)在用特異性抗體或抗血清中和循環(huán)TNF而減輕LPS誘導(dǎo)的急性肝損傷作用的實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證?，F(xiàn)己研究表明，促炎癥細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)的活化(包括TNF)被認(rèn)為是臨床上嚴(yán)重肝損傷結(jié)果這一病理過程中起重要作用的環(huán)節(jié)。因此，通過拮抗體內(nèi)過度表達(dá)的TNF可以對(duì)因一些細(xì)菌特別是革蘭氏陰性菌感染而引起的內(nèi)毒素血癥(休克)起治療作用。另一方面，盡管RA的詳細(xì)發(fā)病機(jī)制不甚了解但目前以人為其為一種系統(tǒng)性、進(jìn)展性

4、的伴隨免疫炎癥的自身免疫功能紊亂，其病理特點(diǎn)表現(xiàn)為主要引起關(guān)節(jié)滑膜損傷并導(dǎo)致軟骨破壞直至骨關(guān)節(jié)的破壞。傳統(tǒng)的疾病緩解抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)雖然能有效地改善RA患者的臨床癥狀及提高活動(dòng)能力，但并未能阻止患者關(guān)節(jié)進(jìn)行性損害。有研究發(fā)現(xiàn)一方面在RA患者的炎癥性滑膜特別在關(guān)節(jié)軟骨關(guān)節(jié)翳連接處TNF表達(dá)明顯增高；并且將人TNF基因敲入小鼠基因組后引起TNF過度表達(dá)并導(dǎo)致小鼠產(chǎn)生慢性多關(guān)節(jié)炎癥，發(fā)病率達(dá)100％。所以，拮抗TNF已成為臨床治療R