阿卡波糖卡博平研究新進(jìn)展ppt課件

1、1阿卡波糖研究新進(jìn)展1.阿卡波糖與IGT2.阿卡波糖與心血管事件3.阿卡波糖作為聯(lián)合用藥的應(yīng)用2阿卡波糖的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理阿卡波糖為一假性四糖，其結(jié)構(gòu)中含有環(huán)己六醇、氨基糖及兩分子右旋葡萄糖。3●有效——降糖●依從性好——避免不良反應(yīng)●安全——單藥使用少發(fā)生低血糖阿卡波糖目前已成為重要的口服治療2型糖尿病藥物之一。4其作用機(jī)制不同于其他口服降糖藥物●抑制腸壁上α糖苷酶，延緩碳水化合物、多糖分解為葡萄糖，使腸道吸收緩慢從而降低血糖●不刺激胰

2、島素的分泌，減低胰島素的需要量，可提高胰島素的敏感性5阿卡波糖作用機(jī)理阿卡波糖6阿卡波糖:抑制糖的分解延緩糖的吸收競爭性抑制?－糖苷酶減緩葡萄糖吸收入血餐后血糖峰值降低7阿卡波糖延緩葡萄糖的吸收碳水化合物十二指腸空腸回腸無阿卡波糖使用阿卡波糖空腸回腸空腸回腸無阿卡波糖使用阿卡波糖碳水化合物吸收碳水化合物8阿卡波糖延緩碳水化合物的吸收9高血糖高游離脂肪酸線粒體O2NDAPH氧化酶iNOSeNOSO2NOPeroxynitrite(過氧化亞

3、硝酸鹽ONOO)DNA損害PARP↑GAPDH↓Nitrotyrosine硝基酪氨酸肌肉脂肪細(xì)胞胰島素抵抗內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮功能失調(diào)β–細(xì)胞胰島素生成分泌缺陷AntonioCerielloATVB.200424:816AntonioCerielloEASD2004CamilloGolgilecture磷酸甘油醛脫氫酶聚合酶10阿卡波糖與IGT11代謝綜合征肥胖超重高血壓脂代謝紊亂高血糖12餐后高血糖形成研究熱點(diǎn)之一1.提高糖尿病確診率和知曉率

4、2.關(guān)注IGT人群糖尿病前期－預(yù)防糖尿病IGT人群心血管風(fēng)險(xiǎn)增高－預(yù)防大血管病變降低死亡風(fēng)險(xiǎn)3.更新控制血糖的概念－－－持續(xù)控制全天平穩(wěn)強(qiáng)化治療13阿卡波糖單藥治療有效平穩(wěn)餐后血糖14單劑使用阿卡波糖，考察血糖波動(dòng)情況ShimabukuroM.etal.JClinEndocrinolMetab.2005Dec20[Epubaheadofprint]隔夜禁食后進(jìn)食試驗(yàn)餐總熱量450kcal蛋白質(zhì)15.3%脂肪33.3%碳水化合物51.4%

5、進(jìn)食前服用100mg阿卡波糖或安慰劑測定0、30、60、90、120、180、240分血糖測定前臂血流情況15臨床研究證實(shí)：阿卡波糖降低T2DM餐后血糖峰值，同時(shí)減小血糖波動(dòng)，改善血管內(nèi)皮功能ShimabukuroM.etal.JClinEndocrinolMetab.2005Dec20與2型糖尿?。囼?yàn)餐組相比，P0.01時(shí)間（分鐘）0510152025303540450120240前臂血流(mlmin100ml)正常對照：安慰劑試驗(yàn)

6、餐2型糖尿?。喊参縿囼?yàn)餐2型糖尿?。喊⒖úㄌ牵囼?yàn)餐16阿卡波糖：降低IGT人群心血管事件發(fā)生率ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23290(4):48694.STOPNIDDM17阿卡波糖：降低IGT人群心血管事件首次發(fā)生率ChiassonJLetal.JAMA2003290(4):486–94STOPNIDDM3年阿卡波糖藥物干預(yù)，IGT人群中發(fā)生2型糖尿病的相對危險(xiǎn)下降35.8%18MeRIA7STENO和

7、PROactive研究的基線情況比較HanefeldMetal.EurHeartJ.200425(1):106UKPDS34.Lancet.1998352:85486519阿卡波糖對2型糖尿病患者外周血單個(gè)核細(xì)胞NFkB結(jié)合活性的影響Visit1:治療前Visit2:治療后8周f餐前水平p餐后水平RudofskyGetal.HmMetabRes200436:19安慰劑組阿卡波糖組20RudowskyGetalHmMetabolResea

8、rch200436:630638臨床研究證實(shí)：阿卡波糖改善餐后高血糖，降低NFkB的活性0—50—100—150P=0.045初訪再訪再訪初訪[%]安慰劑阿卡波糖NF－kB活性21阿卡波糖干預(yù)IGT個(gè)體對hsCRP的影響阿卡波糖組與安慰劑相比，p0.01陸菊明等，中華內(nèi)分泌代謝雜志；200319(4):阿卡波糖（150mgd）16周22CRP與代謝綜合征C反應(yīng)蛋白是機(jī)體防御分子受其他炎癥因子(白介素IL6IL1BIL8TNFa)調(diào)控與I

9、L6關(guān)系最密切CRP通過下列機(jī)制促代謝綜合征發(fā)展:1.刺激單核細(xì)胞釋放IL6IL1TNFa介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP1)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子2.抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性降低NO所致血管擴(kuò)張3.促TNFa釋放干擾胰島素早期信號傳導(dǎo)抑制脂肪合成增加脂肪分解和PAI1分泌抑制GLUT4PPARr的表達(dá)23阿卡波糖降低心血管事件危險(xiǎn)性阿卡波糖顯著降低IGT人群的2型糖尿病發(fā)病危險(xiǎn)ChiassonJLetal.Lancet20025

10、9(9323):20727平均治療時(shí)間3.3年以單次OGTT陽性為標(biāo)準(zhǔn)以連續(xù)2次OGTT陽性為標(biāo)準(zhǔn)24.8%(p=0.0015)35.8%(p=0.0017)23STOPNIDDM246家中心，歷時(shí)3年，前瞻性的研究中國第一個(gè)藥物干預(yù)IGT的臨床試驗(yàn)全球第一個(gè)全面比較阿卡波糖和二甲雙胍干預(yù)IGT、預(yù)防糖尿病作用的研究楊文英等中華內(nèi)分泌代謝雜志200117(6)131134中國IGT干預(yù)研究25IGT進(jìn)展為2型糖尿病的年轉(zhuǎn)變率阿卡波糖15

11、0mgd飲食運(yùn)動(dòng)鍛煉二甲雙胍750mgd飲食運(yùn)動(dòng)鍛煉飲食運(yùn)動(dòng)鍛煉對照組11.9%8.2%4.1%2%楊文英等中華內(nèi)分泌代謝雜志200117(6)131134321例IGT26阿卡波糖87.8%二甲雙胍76.8%飲食運(yùn)動(dòng)43％NS阿卡波糖顯著降低糖尿病發(fā)病相對危險(xiǎn)楊文英等中華內(nèi)分泌代謝雜志200117：13113427阿卡波糖與心血管事件28阿卡波糖與心血管危險(xiǎn)因素心血管危險(xiǎn)因素阿卡波糖作用特點(diǎn)高血糖餐后血糖峰值下降胰島素抵抗改善(NGT

12、IGTDM)甘油三酯下降LDL膽固醇下降HDL膽固醇升高血壓預(yù)防高血壓降低血壓(收縮舒張)體重下降或不增加纖溶凝血機(jī)制異常改善血管炎癥有益交感神經(jīng)興奮性下降增齡中老年患者尤其適用29STOPNIDDM阿卡波糖降低心血管風(fēng)險(xiǎn)91%p=0.0226心肌梗塞34%p=0.0059高血壓49%p=0.0326任一心血管事件29ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23290(4):48694.30臨床研究證實(shí)：阿卡波糖改善餐后高

13、血糖，降低纖維蛋白原水平阿卡波糖與安慰劑的差異(delta)TschoepeDADA200431改善纖維蛋白原水平，保護(hù)心血管YuichiShinodaetal.MetabolismClinicalExperimental55(2006)935–93932早期干預(yù)STOPNIDDM阿卡波糖顯著降低IGT個(gè)體的2型糖尿病和心血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)安慰劑t.i.d.(n=715)阿卡波糖100mgt.i.d.(n=714)–10366121824

14、30時(shí)間（月）1234567891011121314隨訪安慰劑n=1429Placebo60終止隨訪3個(gè)月安慰劑ChiassonJLetal.DiabetesCare2001(10):1720533STOPNIDDMMeRIAIGT人群2型糖尿病心肌梗塞91%68%任一心血管事件49%41%阿卡波糖干預(yù)效果薈萃性分析MeRIA薈萃分析7項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的阿卡波糖干預(yù)研究每項(xiàng)研究至少納入50例2型糖尿病患者最短治療時(shí)間為336天阿

15、卡波糖組平均治療時(shí)間為403天，安慰劑組為412天阿卡波糖：循證醫(yī)學(xué)證實(shí)針對IGT和2型糖尿病患者均具有心血管收益的口服降糖藥物34進(jìn)行分析的基礎(chǔ)要求7項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑作為對照的阿卡波糖干預(yù)研究每項(xiàng)研究至少納入50例2型糖尿病患者最短治療時(shí)間為336天阿卡波糖組平均治療時(shí)間為403天，安慰劑組為412天2004年1月在《歐洲心臟雜志》發(fā)表MeRIA7薈萃分析MetaanalysisofRiskImprovementeventunde

16、rAcarboseHanefeldMetal.EurHeartJ.2004，25:1016.35阿卡波糖：降低T2DM患者心血管事件發(fā)生率HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan25(1):106.36STOPNIDDM頸動(dòng)脈中膜厚度的研究德國一個(gè)中心阿卡波糖組57例安慰劑組60例隨訪4年B超檢測頸動(dòng)脈中膜厚度(雙側(cè)檢測計(jì)算其平均值)37阿卡波糖顯著降低IGT人群平均IMT厚度平均IMT厚度增加值(mm)P=0.0

17、27M.Hanefeldetal.Stroke.200435:10731078平均干預(yù)時(shí)間為3.9年日治療劑量為300mg天STOPNIDDM38小而密LDL與不穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊RossR.NEnglJMed1999340:115126.39阿卡波糖可改善低密度脂蛋白引起的動(dòng)脈粥樣硬化YuichiShinodaetal.MetabolismClinicalExperimental55(2006)935–93940阿卡波糖治療組前后

18、比較YuichiShinodaetal.MetabolismClinicalExperimental55(2006)935–93941Acarboseinthepreventionofcardiovulardiseaseinsubjectswithimpairedglucosetolerancetype2diabetesmellitusSophieDelme1JeanLouisChiasson42高血壓增加2型糖尿病并發(fā)癥的危險(xiǎn)高血壓糖

19、尿病患者與血壓正常糖尿病患者相比：顯著增加了糖尿病相關(guān)性死亡危險(xiǎn)，特別是由心血管事件所致的死亡（高血壓較正常血壓患者的優(yōu)勢比為1.82）顯著上升心肌梗塞、心絞痛、中風(fēng)、截肢等主要并發(fā)癥發(fā)病率（高血壓較正常血壓患者的優(yōu)勢比為1.56）HypertensioninDiabatesStudyGroup.HDS.JHypertens199311:31925.43糖尿病高血壓患者與正常血壓非糖尿病患者相比的心血管事件相對危險(xiǎn)性壓患者危險(xiǎn)性非糖尿病

20、正常血糖尿病患者危險(xiǎn)性增加為2倍糖尿病高血壓患者危險(xiǎn)性增加為4倍參考文獻(xiàn)：HypertensioninDiabetesStudy(HDS)JHypertens.199311:319325.心血管事件相對危險(xiǎn)性44在MRFIT平均12年的隨訪后，不同收縮壓水平糖尿病與非糖尿病男性的心血管死亡率每萬病人年的心血管死亡率參考文獻(xiàn)：StamlerJDlabaterCare199316:434444≥mmhg糖尿病非糖尿病45顯著降低收縮壓Chi

21、assonJLJosseRGGomisRHanefeldMAcarbosetreatmenttheriskofcardiovulardiseasehypertensioninpatientswithimpairedglucosetolerance:theSTOPNIDDMtrial.JAMA2003290:486–94.收縮壓自基線值的改變（mmmg)46舒張壓的改變ChiassonJLJosseRGGomisRHanefeldMAca

22、rbosetreatmenttheriskofcardiovulardiseasehypertensioninpatientswithimpairedglucosetolerance:theSTOPNIDDMtrial.JAMA2003290:486–94.舒張壓自基線值的改變（mmmg)47阿卡波糖作為聯(lián)合治療藥物的應(yīng)用48阿卡波糖與賴脯胰島素的聯(lián)合使用血糖AUC0240分(mmol.minL)胰島素AUC0240分(μUl.minm

23、l)HermannsNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2004Jun112(6):3104P=0.002P=0.00149阿卡波糖與瑞格列奈聯(lián)合使用血糖(mgdl)胰島素分泌AUC(小時(shí)xpmolL)RosakCetal.DiabetesNutrMetab.2004Jun17(3):13742.P0.001P0.00151.67P0.00150阿卡波糖與二甲雙胍聯(lián)合用于超重的2型糖尿病患者PhillipsP

24、etal.DiabetesCare.2003Feb26(2):26973.HbA1c變化(%)空腹血糖值(mmolL)n=83采用二甲雙胍治療不滿意的超重2型糖尿病患者基線值:AMPMHbA1c8.05%7.82%空腹血糖9.979.41(mmolL)治療時(shí)間:24周阿卡波糖日劑量:3x100mg二甲雙胍2x850mg01.00.5–0.5–1.00.7–0.32042–2–41.360.08–66p0.0001p=0.0395二甲雙胍

25、安慰劑二甲雙胍阿卡波糖二甲雙胍安慰劑二甲雙胍阿卡波糖51聯(lián)合用藥按血糖狀況選藥同時(shí)改善空腹及餐后高血糖磺脲類、雙胍類、格列酮類，每日2次預(yù)混胰島素主要改善餐后高血糖α糖苷酶抑制劑，格列奈類快速胰島素：Lispro，Aspart主要改善空腹血糖睡前NPH，Glargine，Detemir52阿卡波糖與胰島素合用可減少1型糖尿病低血糖發(fā)生實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)20045:7953阿卡波糖在強(qiáng)化治療中的地位有效降低即時(shí)血糖→減少餐后血糖遷移引起的血糖高

26、度變異性降低空腹血糖及HbA1c長期使用不會(huì)失效單用不引起低血糖不增加體重改善胰島素分泌和胰島素抵抗有效降低心血管事件和心肌梗死發(fā)病危險(xiǎn)由于阿卡波糖特殊的作用機(jī)制，與其它任何類型降糖藥物聯(lián)合使用均獲得顯著臨床療效獲得降糖收益和低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡54阿卡波糖適用于2型糖尿病的全過程糖耐量低減（IGT）階段預(yù)防2型糖尿病，恢復(fù)正常糖耐量，并減少心血管并發(fā)癥糖尿病早期血糖升高較輕，β細(xì)胞功能尚可，單獨(dú)用藥奏效糖尿病中后期可與各類口服降糖