藥理學第十一章抗腎上腺素藥

1、第十一章抗腎上腺素藥本章的學習要求：1熟悉酚妥拉明、普萘洛爾的作用、臨床用途及不良反應。2了解β受體阻滯藥的作用和分類?！锟鼓I上腺素藥（antiadrenergicdrugs）又稱腎上腺素受體阻滯藥（adrenoceptblockingdrugs）。該類藥物與腎上腺素受體結合后阻礙神經(jīng)遞質(zhì)或擬腎上腺素藥與受體結合，產(chǎn)生拮抗神經(jīng)遞質(zhì)或擬腎上腺素藥的作用。★根據(jù)藥物對α和β受體選擇性的不同α受體阻滯藥β受體阻滯藥α和β受體阻滯藥。概述能選擇

2、性地與α受體結合，阻斷神經(jīng)遞質(zhì)或擬腎上腺素藥與α受體的結合，產(chǎn)生抗腎上腺素作用。★反轉興奮α、β受體的AD的升壓作用（見第八章第三節(jié)）★對主要作用于α受體的NA，僅能取消或減弱其升壓作用而無翻轉作用★主要作用于β受體的ISO的降壓效應無影響第一節(jié)αreceptantagonists（αreceptblockers）分類根據(jù)對α受體的選擇性不同可分為①α1、α2受體阻滯藥如酚妥拉明②α1受體阻滯藥如哌唑嗪③α2受體阻滯藥如育亨賓。根據(jù)作用

3、時間的長短可分為①短效類。與受體結合力弱，容易解離，所以作用維持時間短暫，又稱為競爭性α受體阻滯藥，如酚妥拉明（phentolamine）②長效類。與受體結合牢固，且不易被兒茶酚胺競爭，所以又稱為非競爭性α受體阻滯藥，如酚芐明（phenoxybenzamine）屬短效類α受體阻滯藥，是人工合成品，藥用其磺酸鹽?！倔w內(nèi)過程】口服生物利用度低，僅為注射給藥的20%。常作肌內(nèi)或靜脈注射，體內(nèi)迅速代謝和排泄，靜脈注射后2～5min起效，作用維持

4、10～15min，口服30min后血藥濃度達到高峰，作用維持1.5h。酚妥拉明（phentolamine，立其丁，regitine）1心血管系統(tǒng)（1）血管與血壓：阻斷α1受體，并可直接擴張血管平滑肌，導致血管舒張，血壓↓，肺動脈壓和外周阻力↓。（2）心臟：由于血管擴張、血壓下降，反射性興奮心臟，還由于其阻斷了突觸前膜α2受體，使NA釋放↑，心率↑，心輸出量↑。偶致心律失常。2其他★擬膽堿作用，使胃腸平滑肌張力增加；★擬組胺樣作用，使胃酸

5、分泌增加，皮膚潮紅等?！舅幚碜饔谩?外周血管痙攣性疾病如肢端動脈痙攣性疾?。ɡ字Z病，Raynaudsdisease）及血栓閉塞性脈管炎。2防止組織壞死當靜脈滴注NA發(fā)生外漏時，可用該藥10mg溶于10～20ml生理鹽水中，做局部浸潤注射，防止組織壞死。3嗜鉻細胞瘤用于嗜鉻細胞瘤的診斷、手術前的準備以及手術過程中由于大量AD釋放，而驟發(fā)的高血壓危象。【臨床應用】4抗休克★擴張小動脈和小靜脈，外周阻力↓，心輸出量↑，可改善休克時的內(nèi)臟血液灌

6、注，解除微循環(huán)障礙，★肺循環(huán)阻力↓，防止肺水腫的發(fā)生?！镒⒁猓河盟幥氨仨氀a足血容量，防止血壓過低；也可同時使用NA，防止血管過度擴張，保留心臟的興奮性，增加心輸出量?！九R床應用】5急性心肌梗死和頑固性充血性心力衰竭解除心功能不全時小動脈和小靜脈的反射性收縮，使外周血管阻力、心臟前、后負荷和左心室充盈壓↓，心輸出量↑，使肺水腫和全身性水腫得以改善。6.藥物引起的高血壓【臨床應用】★常見的不良反應有低血壓，胃腸道平滑肌興奮所致的腹痛、腹瀉、

7、嘔吐等擬膽堿樣作用以及胃酸過多誘發(fā)潰瘍病?！镉捎陟o脈給藥劑量過大可引起心率加快、心律失常、心絞痛和體位性低血壓，須緩慢注射或滴注。★胃炎、胃十二指腸潰瘍病、冠心病患者慎用?！静涣挤磻俊锟诜H20%～30%吸收，脂溶性高，大量分布于脂肪組織中貯存，靜脈注射1h后達最大效應，12h排泄50%，故起效慢，但作用持久，能維持3～4天。★基本作用同酚妥拉明?！锍Ｒ姷母弊饔糜畜w位性低血壓、反射性心動過速、心律失常及鼻塞；口服可引起惡心、嘔吐和中樞

8、神經(jīng)系統(tǒng)抑制癥狀如嗜睡、疲乏等。酚芐明（phenoxybenzamine，苯芐胺，dibenzyline）哌唑嗪（prazosin）為人工合成品，選擇性阻滯α1受體，對腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜α2受體的阻滯作用很弱，降壓的同時不會引起NA的釋放增加而導致心率過快的現(xiàn)象，臨床用于治療高血壓（見第二十二章）。育亨賓（yohimbine）選擇性阻滯外周突觸前膜α2受體，無臨床使用價值，僅作為實驗研究藥。?是一類能選擇地與β受體結合，從而拮抗β受

9、體效應的藥物。★根據(jù)對受體選擇性的不同，分為非選擇性β1、β2受體阻滯藥β1受體阻滯藥★按照有無內(nèi)在擬交感活性，分為有內(nèi)在擬交感活性藥物無內(nèi)在擬交感活性藥物第二節(jié)βreceptantagonists（βadrenoceptblockingdrugs）★口服自小腸吸收，由于脂溶性高低不同及通過肝臟時的首關消除等原因，生物利用度差異較大。如普萘洛爾、美托洛爾等口服容易吸收，而生物利用度低；吲哚洛爾、阿替諾爾生物利用度相對較高?！镏苄愿叩闹?/p>

10、要在肝內(nèi)代謝，少量以原形從尿中排泄；而脂溶性小的主要以原形從腎臟排泄，如阿替洛爾、納多洛爾等。★該類藥物的半衰期多數(shù)為3～6h，納多洛爾等少數(shù)藥物的半衰期可達10～20h。肝、腎功能不良者在應用該類藥物時要調(diào)整劑量?！锟诜瑒┝科蛰谅鍫柕幕颊哐帩舛瓤上嗖?倍～25倍，故臨床應用普萘洛爾必須注意劑量個體化，從小劑量開始選擇【體內(nèi)過程】1β受體阻滯作用（1）心血管系統(tǒng)：①阻斷心臟β1受體→心率↓，心收縮力↓，心輸出量↓，心肌耗氧量↓，心腔

11、容積↑，★但不能對抗Ca2、洋地黃和茶堿引起的心臟興奮★對正常人休息狀態(tài)時心臟的抑制作用較弱，但當心臟交感神經(jīng)張力增高時（如運動或病理情況），則對心臟的抑制作用明顯。★β受體阻滯藥還能延緩心房和房室結的傳導，延長心電圖的PR間期，延長心房和房室結傳導時間【藥理作用】②阻斷血管β2受體，加上心臟功能受到抑制，反射性興奮交感神經(jīng)，引起血管收縮和外周阻力增加，肝、腎和骨骼肌等血流量減少，但外周血壓基本不變。長期應用β受體阻滯藥，收縮壓和舒張壓

12、則可明顯降低（見第二十二章）?！舅幚碜饔谩俊舅幚碜饔谩浚?）支氣管平滑肌：阻斷β2受體，使支氣管平滑肌收縮，呼吸道阻力增加。這種作用對正常人表現(xiàn)較弱，而對支氣管哮喘的患者，可誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作。（3）代謝：抑制交感神經(jīng)興奮所引起的脂肪分解。普萘洛爾不影響正常人的血糖水平和胰島素降低血糖的作用，但能延緩使用胰島素后血糖水平的恢復，β受體阻滯藥往往還會掩蓋低血糖癥狀如心悸等，對某些有低血糖或有低血糖傾向的患者應慎用或選用選擇性β1受體

13、阻滯藥。（4）腎素：阻滯腎小球旁器細胞的β1受體，抑制腎素的釋放?！舅幚碜饔谩?內(nèi)在擬交感活性有的β受體阻滯藥與β受體結合后還有激動交感神經(jīng)的效應，這種現(xiàn)象稱為intrinsicsympathomimeticactivity（ISA）。該類藥物的內(nèi)在擬交感活性效應通常較弱，被β受體阻滯作用掩蓋。當臨床應用ISA較強的藥物時，其抑制心臟和收縮支氣管作用一般較不具ISA的藥物弱。3膜穩(wěn)定作用有些β受體阻滯藥具有降低細胞膜對離子的通透性的作用

14、。有資料證實，β受體阻滯藥對離體心肌細胞的膜穩(wěn)定作用在高于臨床有效濃度幾十倍時才能發(fā)揮，因此認為這一作用在常用量時與其治療作用的關系不大。1心律失常對竇性心動過速、全身麻醉藥或擬腎上腺素引起的過速型心律失常有效。2心絞痛和心肌梗死對心絞痛有良好的療效。對心肌梗死，長期應用可降低復發(fā)和猝死率，用量比抗心律失常的劑量要大。3高血壓對高血壓有良好的療效，伴有心率減慢。4其他用于甲狀腺功能亢進及甲狀腺危象時的激動不安、心動過速和心律失常等。普萘

15、洛爾還可試用于偏頭痛、肌震顫、肝硬化的上消化道出血等的治療。噻嗎洛爾降低眼內(nèi)壓，可用于青光眼?！九R床應用】一般的不良反應有惡心、嘔吐和輕度腹瀉等消化道癥狀，停藥后迅速消失。偶見過敏、皮疹和血小板減少。1心血管反應為嚴重的不良反應，主要表現(xiàn)為心臟抑制，如心肌收縮力↓，心率↓，心輸出量↓，冠脈血流量↓，心肌耗氧量↓↓、血壓↓等。2誘發(fā)和加劇支氣管哮喘由于非選擇性β受體阻滯藥阻斷支氣管平滑肌上的β2受體，使支氣管痙攣，呼吸道阻力增加，可誘發(fā)或

16、加重支氣管哮喘。而選擇性β1受體阻滯藥及具有內(nèi)在擬交感活性的藥物，一般不引起上述不良反應，但對哮喘的患者仍應慎用。【不良反應】3反跳現(xiàn)象長期應用β受體阻滯藥可使受體上調(diào)，如突然停藥，可引起原病情加重，長期用藥者應逐漸減量后停藥。4其他偶見眼皮膚黏膜綜合征、幻覺、失眠和抑郁癥狀?！窘砂Y】禁用于嚴重左室心功能不全、竇性心動過緩、重度房室傳導阻滯和支氣管哮喘的患者。肝功能不良及心肌梗死患者慎用?！静涣挤磻康攘康淖笮陀倚悩嬻w的消旋品，僅

17、左旋體有阻滯β受體的活性。一、β1、β2受體阻滯藥——普萘洛爾（propranolol，心得安）【體內(nèi)過程】口服首關消除率為60%～70%?？诜笱獫{高峰時間為1～3h，t12為2～5h，血漿蛋白結合率高達90%，易于透過血腦屏障和胎盤，也可分泌于乳汁中。主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物90%以上從腎臟排泄。不同個體口服相同劑量的普萘洛爾，血漿濃度相差可達20倍之多，因此，臨床用藥必須劑量個體化。具有較強的β受體阻斷作用，對β1和β2受體的選擇

18、性很低，沒有內(nèi)在擬交感活性。用藥后使心率減慢，心肌收縮力和排出量減低，冠脈血流量下降，心肌耗氧量明顯減少【藥理作用】【臨床應用】用于心律失常、心絞痛、高血壓、甲狀腺功能亢進等是已知作用最強的β受體阻滯藥，無內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定作用。能減少房水的生成，降低眼內(nèi)壓，可用于青光眼。噻嗎洛爾（timolol，噻嗎心安）★對β1受體有較強的選擇性阻滯作用，對β2受體阻滯作用較弱，所以增加呼吸道阻力作用較輕，但對哮喘患者仍需謹慎?！锇⑻媛鍫柕膖1

19、2和作用維持時間均較普萘洛爾和美托洛爾長，臨床應用每日口服1次★普萘洛爾和美托洛爾每日需2～3次。二、選擇性β1受體阻滯藥——阿替洛爾（atenolol，氨酰心安）和美托洛爾（metoprolol，美多心安）口服個體差異大，容易受胃腸道內(nèi)容物的影響，血漿t12為4～6h，血漿蛋白結合率為50%。在肝內(nèi)迅速代謝，少量以原形從腎臟排泄。三、α、β受體阻滯藥——拉貝洛爾（labetalol，柳胺芐心定）?對α、β受體有明顯的阻斷作用。?對β1

20、受體的阻滯作用是普萘洛爾的14，?對β2受體的阻滯作用是普萘洛爾的117～111；?對α受體的阻滯作用是酚妥拉明的110～16，?對β受體的阻滯作用是α受體阻滯作用的5～10倍。拉貝洛爾（labetalol，柳胺芐心定）?主要用于中度和重度高血壓、心絞痛。與單純β受體阻滯藥相比，能降低臥位血壓和外周阻力，不減少心排出量，不引起體位性低血壓。★一般不良反應有眩暈、乏力、惡心等。心功能不全及哮喘患者禁用。拉貝洛爾（labetalol，柳胺芐