藥理學(xué)胰島素和抗糖尿病藥

1、1,33 胰島素和抗糖尿病藥Insulin & Antidiabetic Drugs,,2,本章內(nèi)容,1、糖尿病(Diabetes Mellitus)2、胰島素(Insulin)3、口服降血糖藥(Oral Hypoglycemic Drugs) 3-1 磺酰脲類(lèi)(Sulfonylureas) 3-2 雙胍類(lèi)(Biguanides) 3-3 α-葡萄糖苷酶抑制劑 (α-glucosidase inhib

2、itors) 3-4 噻唑烷二酮類(lèi)(thiazolidinediones)4、新型降血糖藥：GLP-1類(lèi)似物和DPP-4抑制劑,3,Diabetes Mellitus,糖尿病(diabetes mellitus)：由遺傳、環(huán)境等因素所致體內(nèi)胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足引起的代謝性疾病。 以慢性高血糖為特征。 顯著高血糖的癥狀：多尿、多飲、多食及體重減輕。,4,Diabetes Mellitus,1999年，WHO提出

3、的新分型標(biāo)準(zhǔn)：臨床階段分型： 正常血糖、正常糖耐量階段 高血糖階段——糖耐量減退（IGT）及（或）糖耐量異常(IFG)；糖尿病。,5,Diabetes Mellitus,6,Diabetes Mellitus,以病因?yàn)橐罁?jù):（四型）Type 1 diabetes mellitus 由于β細(xì)胞破壞，常導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏. （1）自身免疫性（免疫介導(dǎo)糖尿病）　 （2）特發(fā)性糖尿?。ㄔ蛭疵鞔_）T

4、ype 2 diabetes mellitus 以胰島素抵抗為主伴有胰島素相對(duì)缺乏 以胰島素分泌缺陷為主伴有胰島素抵抗,7,Diabetes Mellitus,8,Diabetes Mellitus,Type 3 diabetes mellitus 1、胰島β細(xì)胞功能基因異常 2、胰島素作用基因異常 3、胰腺外分泌疾病所致繼發(fā)性糖尿病 4、藥物和化學(xué)制劑誘導(dǎo)的糖尿病 5、內(nèi)分泌疾病 6

5、、感染 7、非常見(jiàn)型免疫介導(dǎo)性糖尿病 8、其他伴有糖尿病的遺傳綜合征,9,Diabetes Mellitus,Type 4 diabetes mellitus 懷孕前并無(wú)糖尿病病史，妊娠時(shí)發(fā)現(xiàn)或者發(fā)生的糖尿病。 懷孕前已有糖尿病史者，稱(chēng)為糖尿病合并妊娠。,10,Diabetes Mellitus,11,治療糖尿病藥物的分類(lèi),胰島素口服降糖藥 ： 磺酰脲類(lèi)：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，格列苯脲，

6、 格列喹酮，格列齊特，格列吡嗪； 雙胍類(lèi)：苯乙福明，二甲雙胍； ?-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖 胰島素增敏劑：羅格列酮新型降血糖藥：艾塞那肽,12,Insulin,胰島 A細(xì)胞分泌：胰高血糖素 B細(xì)胞分泌：胰島素 D細(xì)胞分泌：生長(zhǎng)抑素 相互產(chǎn)生旁分泌調(diào)節(jié)。 Insulin: A鏈：21aa殘基 B鏈：30aa殘基 二硫鍵相連。,13,Insu

7、lin,1、分泌： 血糖濃度2、調(diào)節(jié) -糖 -化學(xué)調(diào)節(jié) -激素調(diào)節(jié) -神經(jīng)調(diào)節(jié)3、消除 60% -肝臟 40% -腎 -Insulin-treated 60% -腎 40% -肝臟,14,Insulin,【生理及藥理作用】1.代謝作用 ①糖代謝：促葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、有氧氧化、無(wú)氧酵解、糖原合成， 抑

8、制糖原分解、異生→血糖↓； ②脂肪代謝：促合成、抑分解→游離脂肪酸↓，酮體↓；,15,Insulin,【生理及藥理作用】1.代謝作用 ③蛋白質(zhì)代謝：促氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)、蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解； ④促K+內(nèi)流，提高細(xì)胞內(nèi)K+濃度。,16,Insulin,【生理及藥理作用】 2.促生長(zhǎng)作用： 結(jié)構(gòu)似生長(zhǎng)因子，對(duì)胎兒生長(zhǎng)，組織修復(fù)或再生尤為重要，與其促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂肪、核酸等合成有關(guān)。,17,Insul

9、in,【作用機(jī)制】通過(guò)與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合發(fā)揮作用。受體:兩個(gè)a亞單位 膜外 含Insulin結(jié)合部位 兩個(gè)ß亞單位 跨膜蛋白 有酪氨酸蛋白激酶TPK活性與受體的親和力可受氫化可的松、生長(zhǎng)激素等影響。,18,Insulin,【臨床應(yīng)用】 1. 糖尿病 各型均有效。 ① 1型； ② 飲食及口服藥物不能控制的2型（重癥）， ③ 酮癥酸中毒時(shí)； ④ 合并感染、應(yīng)激時(shí)

10、； ⑤ 全胰腺切除引起的繼發(fā)性糖尿病。 2.細(xì)胞內(nèi)缺K+（GIP） 防治心梗時(shí)心律失常。,19,Insulin,【不良反應(yīng)】 1.血糖過(guò)低 嚴(yán)重可致低血糖昏迷，處置不當(dāng)可致死。 2.反應(yīng)性高血糖 3.過(guò)敏 一般輕微、短暫，偶致過(guò)敏性休克。 4.胰島素耐受（抵抗性） 急性：多見(jiàn)于應(yīng)激時(shí)，抗胰島素物質(zhì)增加。 慢性：體內(nèi)生成胰島素抗體。 5.脂肪萎縮（注射部位，

11、女>男）。應(yīng)用高純度反應(yīng)↓。,20,Insulin,【藥物相互作用】 增強(qiáng)其作用：保泰松，乙醇（抑制糖異生）； 拮抗其作用： 噻嗪類(lèi)、速尿（抑制胰島素分泌）； 糖皮質(zhì)激素，腎上腺素，β受體激動(dòng)藥（升高血糖）。,21,Insulin,Syringe Portable Pen Injector Insulin PumpsInhaled Insulin,22,Oral Hypogl

12、ycemic Drugs ----sulfonylureas,磺酰脲類(lèi)： 一代： 甲苯磺丁脲 (tolbutamide，D-860, 甲糖寧） 氯磺丙脲（chlorpropamide） 二代： 格列本脲（glibenclamide，優(yōu)降糖） 格列喹酮（gliqridone，糖適平） 格列齊特（gliclazide，達(dá)美康）,23,Oral Hypoglycemic Drugs

13、 ----sulfonylureas,【藥理作用與機(jī)制】 ①.降血糖： 對(duì)功能尚存者，促B細(xì)胞釋放Insulin； 增強(qiáng)其作用；（降低代謝；增強(qiáng)靶細(xì)胞的敏感性；久用促生長(zhǎng)抑素釋放，使胰高血糖素↓） ②.抗利尿：氯磺丙脲有此作用，可用于尿崩癥。 ③.影響凝血功能：格列齊特，格列波脲：降低血小板粘附力；刺激纖溶酶原的合成，降低微血管對(duì)血管活性胺類(lèi)的敏感性→預(yù)防、

14、減少并發(fā)癥。,24,Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas,【體內(nèi)過(guò)程】 口服吸收好，2-6h達(dá)峰濃度，血漿蛋白結(jié)合率高，格列美脲達(dá)99.5%，肝代謝、腎排。除氯磺丙脲外，消除快。 氯磺丙脲大部分原形腎排。易蓄積。,25,Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas,【

15、臨床應(yīng)用】  1.糖尿?。阂葝u素功能未全喪失的輕、中度病人。 2.尿崩癥（氯磺丙脲）。,26,Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas,【不良反應(yīng)】 胃腸、肝損傷（氯磺丙脲更易發(fā)生），應(yīng)定期查肝功。 低血糖，老年、肝腎功能不良者易發(fā)生。 少數(shù)：過(guò)敏、共濟(jì)失調(diào)、白細(xì)胞減少，血小板減少等。 長(zhǎng)效制劑→突發(fā)性嚴(yán)重低血

16、糖→死亡，不可逆腦損傷，需反復(fù)注射葡萄糖解救。,27,Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas,【相互作用】 蛋白結(jié)合率高，故與Aspirin、磺胺、保泰松、青霉素、消炎痛、香豆素等合用因競(jìng)爭(zhēng)蛋白而作用增強(qiáng)。 酶誘導(dǎo)劑、抑制劑也影響本類(lèi)藥作用。氯磺丙脲可與有機(jī)酸競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌排泄。,28,Oral Hypoglycemic Drugs

17、 ----biguanides,雙胍類(lèi)： 二甲雙胍（甲福明、降糖片） 丁雙胍（丁福明）； 苯乙雙胍（苯乙福明、降糖靈）—有些國(guó)家停用。,29,Oral Hypoglycemic Drugs ----biguanides,【藥理作用】 僅降糖尿病患者血糖，對(duì)正常人無(wú)影響。 ①.促組織攝取葡萄糖； ②.增加無(wú)氧酵解； ③.減少腸道葡萄糖吸收；

18、④.減少肝內(nèi)糖異生； ⑤.增強(qiáng)胰島素作用； ⑥.拮抗胰高血糖素。 二甲雙胍還能降低高血脂病人甘油三酯、膽固醇、LDL、VLDL.,30,Oral Hypoglycemic Drugs ----biguanides,【臨床應(yīng)用】 用于輕、中度II型糖尿病，特別是有胰島素抵抗的肥胖患者。 也可與胰島素及/或磺酰脲類(lèi)合用于中、重度病人→ 增強(qiáng)療效，減少胰島素用量。,31

19、,Oral Hypoglycemic Drugs ----biguanides,【不良反應(yīng)】 一般：口臭，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高。抑制VB12 吸收→巨幼紅細(xì)胞貧血。 嚴(yán)重：乳酸性酸中毒，酮尿。 禁用于：肝、腎功能不良，慢性心、肺功能不全，重度貧血，尿酮體陽(yáng)性者。 苯乙雙胍控制使用（每日不超過(guò)75mg）。,32,Oral Hypoglycemic Drugs --α

20、-glucosidase inhibitors,阿卡波糖（acarbose)，伏格列波糖(voglibose)【藥理作用】 在小腸競(jìng)爭(zhēng)抑制α-葡萄糖苷酶→延緩葡萄糖產(chǎn)生→血糖↓?！九R床應(yīng)用】 輕，中度2型病人，單用→餐后血糖值↓，波動(dòng)↓。 用胰島素、磺酰脲治療效果不佳時(shí)，可加用本藥。,33,Oral Hypoglycemic Drugs --α-glucosidase inhibitors,【

21、不良反應(yīng)】 產(chǎn)氣→腹脹，噯氣，排氣增加。 慎用或禁用于：潰瘍病，腸道炎癥，孕婦，乳婦。 本身不易引起低血糖，但與其他降糖藥合用→協(xié)同降糖→低血糖，需補(bǔ)葡萄糖。,34,Oral Hypoglycemic Drugs --thiazolidinediones,胰島素增敏劑：一類(lèi)新型的治療糖尿病的藥物。 羅格列酮(rosiglitazone)、 吡格列酮(pioglitazone)、 恩格列酮

22、(englitazone)、 環(huán)格列酮(ciglitazone),35,Oral Hypoglycemic Drugs --thiazolidinediones,1.降血糖 改善胰島素抵抗性，降低血糖、三酰甘油，提高肌肉、脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性。 機(jī)制未明，可能是過(guò)氧化物增殖體活性γ受體(PPARγ)的激活劑。2.改善脂肪代謝紊亂 糾正胰島素抵抗者的脂質(zhì)代謝異常。降低血中游離脂肪酸、三

23、酰甘油、提高HDL。 用于他藥療效不佳的Ⅱ型病人，尤胰島素抵抗者，單用或與磺脲類(lèi)或胰島素合用。 不良反應(yīng)少，低血糖發(fā)生率低。,GLP-1類(lèi)似物（胰高血糖素樣肽1）DPP-4抑制劑（二肽基肽酶4）,GLP-1類(lèi)似物：艾塞那肽 利拉魯肽DPP-4抑制劑：西他列汀 沙格列汀,新型降糖藥,,,腸促胰素效應(yīng),靜脈血糖濃度(mg/dL),時(shí)間(分鐘),C肽 (nmol/L),,,200,100,0,,01,60,120,

24、180,,,,,,,,,,,,,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,,,,,,,,,,時(shí)間(分鐘),02,02,,,腸促胰素效應(yīng),口服葡萄糖 靜脈用葡萄糖,,,,,,,平均值± SE; N=6; *p?.05; 01-02=葡萄糖輸注時(shí)間。Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, Th

25、e Endocrine Society ©.,,口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖效應(yīng)的比較,,2型糖尿病患者腸促素作用減弱,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,胰島素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,時(shí)間 (min),,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,時(shí)間 (min),,,,2型糖尿病患者,正常人,,靜脈注射葡萄糖,,,口服葡

26、萄糖,*p≤.05 compared with respective value after oral load. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Reprinted with permission from Springer-Verlag © 1986.,GLP-1及GIP為體內(nèi)兩種主要的腸促胰素。胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合

27、成和分泌；作用于體內(nèi)多個(gè)部位: 胰腺β細(xì)胞和α細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等；其作用是通過(guò)特異受體介導(dǎo)的。,腸促胰素,41,,,GLP-1 在人體中的作用,促進(jìn)飽感降低食欲,β細(xì)胞:增強(qiáng)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌,,,肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出,α細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌,,,,胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空,,進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌,降低β細(xì)胞負(fù)荷,增加β細(xì)胞反應(yīng),GLP-1 通過(guò)多種機(jī)制降低高血糖:葡萄糖依

28、賴(lài)的刺激胰島素分泌的作用；葡萄糖依賴(lài)的抑制胰高糖素分泌的作用；延緩胃排空；改善β細(xì)胞功能；增加β細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)其功能，促進(jìn)胰島新生（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）。此外，GLP-1還可減少食物攝入，降低體重,GLP-1的作用機(jī)制,胰高糖素樣肽 1 (GLP-1)迅速被二肽基肽酶-4 (DPP-4)滅活嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，皮下注射GLP-1后，GLP-1的血漿濃度迅速降低,腸促胰素,DPP4的作用機(jī)制,45,目前以GLP-1為主改善血糖控制的方法,模擬

29、 GLP-1作用的藥物不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類(lèi)似物，與白蛋白結(jié)合的GLP-1能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類(lèi)艾塞那肽延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1活性的藥物 DPP-4抑制劑,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,艾塞那肽不被DPP-4降解,DDP-4抑制劑—西他列汀,2006年10月FDA批準(zhǔn)上市；西他列汀能夠抑制DDP-4，提高血

30、漿中GLP-1，輕度增加其含量；口服制劑、每日一次、給藥方便；幾乎不發(fā)生低血糖；不會(huì)引起體重增加。,48,糖尿病的治療原則,飲食控制： 控制進(jìn)食的總熱量， 適量的蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化和物運(yùn)動(dòng)療法： 適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，控制體重藥物療法：遵醫(yī)囑教育：學(xué)習(xí)糖尿病相關(guān)的知識(shí)監(jiān)測(cè)血糖水平,49,Diabetes Mellitus,【臨床表現(xiàn)】1、代謝紊亂綜合癥：胰島素?→高血糖→多飲,多食,多尿, 體重減

31、輕；2、急性并發(fā)癥：高滲性非酮癥糖尿病昏迷，酮癥酸中毒；,50,Diabetes Mellitus,【臨床表現(xiàn)】3、慢性并發(fā)癥： （1）糖尿病腎病 （2）糖尿病視網(wǎng)膜病變 （3）糖尿病性心臟病變 （4）糖尿病性腦血管病變 （5）糖尿病神經(jīng)病變 （6）眼的其他病變 （7）糖尿病足,51,Diabetes Mellitus,52,Diabetes Mellitus,【實(shí)驗(yàn)室檢查】1、尿 腎糖閾

32、：血糖 160—180mg/dL2、血糖：判斷糖尿病病情和療效的主要指標(biāo)3、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）4、糖化血紅蛋白A1（GHbA1） 反映取血前8～12周的平均血糖狀況,53,Diabetes Mellitus,【實(shí)驗(yàn)室檢查】5、自身免疫反應(yīng)的標(biāo)志性抗體 1）胰島細(xì)胞抗體（ICA）；　　 2）胰島素自身抗體（IAA）； 3）谷氨酸脫羧酶抗體（GAD-Ab）6、血漿胰島素和