培南關(guān)鍵中間體f-9的制備研究[畢業(yè)論文+開題報(bào)告+文獻(xiàn)綜述]

1、<p>　　本科畢業(yè)設(shè)計(jì)(論文)</p><p><b>　?。ǘ?屆）</b></p><p>　　培南關(guān)鍵中間體F-9的制備研究</p><p>　　所在學(xué)院 </p><p>　　專業(yè)班級(jí) 環(huán)境工程 <

2、/p><p>　　學(xué)生姓名 學(xué)號(hào) </p><p>　　指導(dǎo)教師 職稱 </p><p>　　完成日期 年 月 </p><p><b>　　摘 要</b></p><p

3、>　　培南是碳青霉烯類抗生素藥物，具有抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)等特點(diǎn)。</p><p>　　本文對培南中間體進(jìn)行合成，設(shè)計(jì)出了一條可行的合成路線，并按此路線成功合成目標(biāo)產(chǎn)物。</p><p>　　本文用（3S,4S）-4-[(1R)-1-羧乙基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲硅氧基)乙基]雜氮環(huán)丁烷-2-酮（C）經(jīng)縮合，脫保護(hù)，環(huán)合，烯醇化及酯化制得(4R,5S,6S) -6-[(1

4、R)-1-羥基]-1-甲基-2-苯基磷酰氧基碳青霉-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯（G），各步收率依次為80%，77.2 %，93.3%。</p><p>　　本論文合成的所有化合物均經(jīng)譜學(xué)確證無誤。</p><p>　　關(guān)鍵詞：抗生素；培南中間體；1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核；合成</p><p>　　The synthesis of penem intermediat

5、e F-9</p><p><b>　　Abstract</b></p><p>　　Penem is carbapenem and applied widely due to their high activity against bacteria and broad antibacterial spectrum．</p><p>　　In

6、this paper，a synthetic route of penem intermediate was designed according to the conventional analysis．Eventually，it was synthesized successfully by via of the designed route．</p><p>　　The important intermed

7、iate of 1-β-Methylcarbapenems (4R,5S,6S)-3-(Diphenyl-</p><p>　　oxy)phosphoryloxy-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]hept-2-ene-2-carboxylate（G）, was synthesized from (3S,4S)-4-[(R)-1-c

8、arboxy-ethyl]</p><p>　　-3-[(R)-1-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinone (C) by condensation, deprotection, cyclization, enolization and then esterification. Compund (3) was obtained from salicylamide

9、and cycclohexanone by acylation, condensation with (3S,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]azetidin-2-one (A), the yield was 80%，77.2 %，93.3%, respectively.</p><p>　　All the compounds we

10、re identified by NMR and other methods．</p><p>　　Key Words: bicyclic nucleus; penem intermediate; 1-β-Methylcarbapenems; synthesis</p><p><b>　　目 錄</b></p><p><b>　

11、　摘 要I</b></p><p>　　AbstractII</p><p><b>　　目 錄1</b></p><p><b>　　１ 緒論1</b></p><p><b>　　1.1 引言1</b></p><p>　

12、　1.2 碳青霉烯類抗生素2</p><p>　　1.2.1 構(gòu)效關(guān)系2</p><p>　　1.2.2 藥理作用3</p><p>　　1.2.3 存在的問題3</p><p>　　1.3 產(chǎn)品特點(diǎn)3</p><p>　　1.4市場現(xiàn)狀4</p><p>　　1.5

13、1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核7</p><p>　　1.5.1 分子內(nèi)卡賓插入反應(yīng)7</p><p>　　1.5.2 分子內(nèi)Dieckmann縮合反應(yīng)9</p><p>　　1.6 選題依據(jù)10</p><p><b>　　2 實(shí)驗(yàn)部分12</b></p><p>　　2.1 實(shí)驗(yàn)

14、所用試劑13</p><p>　　2.2 實(shí)驗(yàn)儀器13</p><p>　　2.3 培南中間體的合成13</p><p>　　2.3.1 4-BMA-3 的制備13</p><p>　　2.3.2 4-BMA的制備14</p><p>　　2.3.3 縮合物的制備14</p><

15、;p>　　2.3.4 疊氮化物的制備14</p><p>　　3 結(jié)果與討論15</p><p>　　3.1 3-{(2R)-2-[(3S，4R)-[1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮雜環(huán)丁-2-酮-4-基]丙酰}螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并噁嗪-2,1’-環(huán)己酮]-4-酮 (B) 的表征15</p><p>　　3.2 (4R,5S,6S) -

16、6-[(1R)-1-羥基]-1-甲基-2-苯基磷酰氧基碳青霉-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯（G）的表征16</p><p><b>　　4 結(jié)論18</b></p><p><b>　　參考文獻(xiàn)19</b></p><p>　　致 謝錯(cuò)誤!未定義書簽。</p><p><b>

17、　?。?緒論</b></p><p><b>　　1.1 引言</b></p><p>　　抗生素（Antibiotics)是生物在其生命過程中產(chǎn)生(或并用化學(xué)、生物或生化方法所衍生的)，在低濃度下能選擇性的抑制或殺滅它種生物機(jī)能的化學(xué)物質(zhì)。隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌的耐藥性問題日趨嚴(yán)重，尤其是院內(nèi)感染菌中的多重耐藥菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA

18、)及耐多種抗生素肺炎球菌等的急速增多，給臨床抗感染治療帶來新的挑戰(zhàn)。</p><p>　　1928年，A.Remming(弗萊明，1881-1955，英國)在培養(yǎng)葡萄球菌時(shí)，發(fā)現(xiàn)從空氣中落到培養(yǎng)基上的一種青霉菌能抑制其周圍的葡萄球菌生長。他進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)青霉菌分泌一種抗菌物質(zhì)，能抑制葡萄球菌生長，于是把它命名為青霉素[l].</p><p>　　碳青霉烯類抗生素(Carbapenems)[

19、2]的開發(fā)應(yīng)用，可望成為難治性重癥感染的一線治療藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球醫(yī)院抗生素市場每年超過80億美元，其中碳青霉烯類抗生素的市場價(jià)值接近10億美元。由于市場對安全、高效、廣譜抗生素用于重癥感染以及耐藥菌感染的需求，碳青霉烯類抗生素越來越成為抗感染藥物的開發(fā)熱點(diǎn)。</p><p>　　碳青霉烯類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)中均具有β-內(nèi)酞胺環(huán)，但與青霉素類有兩點(diǎn)不同：青霉素類噻唑環(huán)中C-2和C-3間單鍵變?yōu)椴伙柡玩I，1位上硫原子

20、被碳原子所取代（環(huán)的編號(hào)，青霉烷中硫原子為1號(hào)，碳青霉烯中氮原子為1號(hào)），得到碳青霉烯類。</p><p>　　該類藥物抗菌譜廣(幾乎包括了所有臨床上常見的病原菌)，抗菌作用強(qiáng)，對β-內(nèi)酞胺酶穩(wěn)定，特別適用于多種細(xì)菌，尤其是需氧菌和厭氧菌混合感染。借鑒碳青霉烯類抗生素的構(gòu)效關(guān)系，用反式經(jīng)乙基取代原來的酞胺基，既保持了青霉烯β-內(nèi)酞胺環(huán)的反應(yīng)性，又改善了穩(wěn)定性，從而確立了青霉烯類抗生素的基礎(chǔ)。</p>

21、<p>　　1.2 碳青霉烯類抗生素</p><p>　　1.2.1 構(gòu)效關(guān)系</p><p>　　a. 碳青霉烯母核是由β-內(nèi)酰胺環(huán)和二氫吡咯環(huán)并合而成如圖1-1所示，環(huán)的張力比較大，因而大大提高了伊內(nèi)酰胺環(huán)的反應(yīng)活性，使其具有更強(qiáng)的抗菌活性和更廣的抗菌性，但化學(xué)穩(wěn)定性較差[3]。</p><p><b>　　圖1-1 </b>

22、;</p><p>　　b. 可以單獨(dú)給藥的美羅培南、比阿培南和厄他培南等C-1位都具有α-甲基，提高了對DHP-I穩(wěn)定性。而C-l位無取代的亞胺培南和帕尼培南則需要與DHP-I抑制劑聯(lián)合用藥。此外，C-1位的α-甲基還可增強(qiáng)抗菌活性。</p><p>　　c. 碳青霉烯的6位都有羥乙基取代。根據(jù)5位和6位的立體化學(xué)，分為順反兩類，根據(jù)8位手性碳立體化學(xué)的不同，存在差向異構(gòu)體。研究表明，反

23、式取代、絕對構(gòu)型為(6S 8R)的異構(gòu)體抗菌活性最強(qiáng)，并且對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性最高、抑制作用最強(qiáng)。</p><p>　　d. C-2位是碳青霉烯類抗生素最重要的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造部分。硫霉素在此位置的硫乙胺結(jié)構(gòu)片段提高了對銅綠假單胞菌的活性，但是其堿性又直接影響了藥物的穩(wěn)定性；同時(shí)C-2位的堿性基團(tuán)與神經(jīng)毒性和腎毒性也有關(guān)，堿性越弱，其毒性越低。美羅培南之后的品種均含帶有不同取代基的吡咯烷基硫醚側(cè)鏈，以期改良藥效學(xué)和

24、藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。</p><p>　　e. 結(jié)構(gòu)中堿性的氨基基團(tuán)可形成陽離子中心，使化合物易于通過革蘭氏陰性菌細(xì)胞膜，使其抑制革蘭氏陰性菌的能力提高。另外，如果將C-3位基做成酯型前藥，則可以口服給藥，如氫吡培南。而厄他培南的苯甲酸鈉鹽結(jié)構(gòu)片斷，則可以改善藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，延長半衰期，成為長效的碳青霉烯類抗生素。</p><p>　　1.2.2 藥理作用</p><p&g

25、t;　　碳青霉烯類抗生素的抗菌譜極廣。與其他抗生素相比，碳青霉烯類最突出的抗菌與藥理特點(diǎn)在于耐酶，對包括超廣譜β-內(nèi)酞胺酶在內(nèi)的鈍化酶極為穩(wěn)定，對產(chǎn)酶菌、多藥耐藥菌，特別是對耐藥革蘭陰性需氧菌具獨(dú)特的抗菌作用，其作用優(yōu)于其他β-內(nèi)酞胺類抗生素，故其臨床適應(yīng)癥主要針對產(chǎn)酶菌、多藥耐藥的革蘭陰性菌引起的嚴(yán)重感染、院內(nèi)感染、混合感染和免疫缺陷者感染，如下呼吸道感染、腹腔感染、盆腔感染和敗血癥等[4]。</p><p>

26、　　1.2.3 存在的問題</p><p>　　a. 被DHP-I分解是某些品種的缺點(diǎn)，如亞胺培南和某些新品種要與DHP-I抑制劑聯(lián)合使用。</p><p>　　b. 某些品種有中樞神經(jīng)毒性，是由于與尹氨基丁酸(GABA)受體結(jié)合所至，如亞胺培南治療幼兒腦膜炎發(fā)生的痙攣等。</p><p>　　c. 絕大多數(shù)的碳青霉烯可被嗜麥芽假單胞菌(Xanthomonas m

27、altophilia)產(chǎn)生的II-型氧亞胺頭孢菌素酶(Oxyiminocephalosporinases type II)破壞：某些菌產(chǎn)生的金屬內(nèi)酰胺酶可產(chǎn)生耐藥性。</p><p>　　d. 某些品種半衰期短，排泄快，重癥用藥次數(shù)多，使用不便。</p><p><b>　　1.3 產(chǎn)品特點(diǎn)</b></p><p>　　碳青霉烯(Carbap

28、enem)和青霉烯(Penem)類抗生素合稱為培南類藥物[5-6]。目前已上市的品種除多尼培南和泰比培南酯外，其余6個(gè)品種均在國內(nèi)上市，截至2010 年4月，Pharmaproject 數(shù)據(jù)庫顯示的全球上市的碳青霉烯類抗生素列于表1-1[7]。</p><p>　　表1-1 國外已上市的培南類抗生素</p><p><b>　　市場現(xiàn)狀</b></p>

29、<p>　　近些年來，碳青霉烯類（培南類）藥物市場高速增長，2008年全球市場銷售額已經(jīng)達(dá)到25億美元，國內(nèi)市場也已接近3億美元，可見該品類國內(nèi)外市場增長非常迅速，再加上培南類在技術(shù)工藝具有一定門檻和附加值高，所以不斷吸引著國內(nèi)外大量企業(yè)給予高度關(guān)注。特別是隨著青霉素、頭孢類等傳統(tǒng)抗生素藥物中很難再找到更有“亮點(diǎn)”的新品種，因此大家都把目光轉(zhuǎn)向了培南類，甚至寄望其未來成長為頭孢類那樣的規(guī)模品種。培南類是迄今為止抗菌譜最廣、抗

30、菌活性較強(qiáng)的抗生素，因此扮演著抗臨床重癥感染最后一道防線的重要角色。近幾年，由于耐藥菌問題的嚴(yán)峻，使得該類藥物在全球及國內(nèi)的使用量迅速增長，并在全球已上市了亞胺培南-西司他丁、帕尼培南-倍他米隆、美羅培南、比阿培南、厄他培南和多尼培南這6只品種，另有多只品種或化合物在研發(fā)中。然而，培南類在臨床上是作為二線用藥，政府對抗生素合理應(yīng)用的指導(dǎo)原則和昂貴的價(jià)格也極大地限制了培南類使用數(shù)量上的擴(kuò)張，這些因素都決定了該類藥在短期內(nèi)仍然是一類高附加值

31、、小規(guī)模的“貴族”品種。但目前還有另外幾種因素又會(huì)推動(dòng)培南類市場的加速發(fā)展：第一，按照臨床上新的治療概念“早期恰當(dāng)強(qiáng)有力的抗生素治療，降階梯，短</p><p>　　根據(jù)業(yè)內(nèi)人士對成本和價(jià)格的預(yù)測，目前中國的產(chǎn)品已經(jīng)迅速在占領(lǐng)印度等非規(guī)范市場，產(chǎn)品要進(jìn)一步走向高端市場，關(guān)鍵還是工藝方面在雜質(zhì)問題與原研廠的差距[8]。</p><p>　　總體上，碳青霉烯類藥物作為一個(gè)合成步驟繁雜、附加值高

32、的新興類別，在工藝、成本、質(zhì)量提高方面，還有很多的潛力；特別是縮小與原研廠家在質(zhì)量上的差距方面，是未來打開國際高端市場的瓶頸問題。</p><p>　　培南類藥物如此炙手可熱，一方面是其應(yīng)用時(shí)日尚短，能有效解決頭孢類抗生素耐藥性問題，并且適用于全身各處的感染，不良反應(yīng)較少；另一方面，培南類藥物的研發(fā)、生產(chǎn)與其他抗生素類相比，技術(shù)壁壘更高，市場競爭相對較小。這兩方面因素促使培南類藥物成為抗感染藥物中非常重要的一支新

33、生力量，具有很大的市場潛力。</p><p>　　2009年1-8月，全球碳青霉烯類（培南類）[9]藥物行業(yè)市場規(guī)模達(dá)到了24.8億美元，同比增長了14.9%，我國碳青霉烯類（培南類）藥物行業(yè)市場規(guī)模達(dá)到了16.1億元，同比增長了17.1%。2008年全球碳青霉烯類（培南類）藥物行業(yè)市場規(guī)模達(dá)到了30.5億美元，同比增加了10.9%。我國碳青霉烯類（培南類）藥物行業(yè)市場規(guī)模達(dá)到了18.9億元，同比增加了11.8%

34、。目前亞洲市場已形成以日本、中國、印度和韓國為主的四大培南類原料藥生產(chǎn)基地，而美國則為世界最大的培南類原料藥生產(chǎn)國和出口國，歐洲的培南類原料藥生產(chǎn)規(guī)模相對偏小。日本是全球最大的出口國；韓國、印度是亞洲主要的進(jìn)口國（我國在兩年前也是亞洲主要的進(jìn)口國）。目前亞洲市場已形成以日本、中國、印度和韓國為主的四大培南類原料藥生產(chǎn)基地，而美國則為世界最大的培南類原料藥生產(chǎn)國和出口國，歐洲的培南類原料藥生產(chǎn)規(guī)模相對偏小。日本是全球最大的4AA出口國；韓

35、國、印度是亞洲主要的4-AA進(jìn)口國（我國在兩年前也是亞洲主要的4AA進(jìn)口國）。由此看來，如果我國今后要出口4-AA產(chǎn)品，主要的目標(biāo)市場應(yīng)為韓國和印度，但前提是：國產(chǎn)4-AA必須具備與日本產(chǎn)品競爭</p><p>　　盡管培南類藥物原研廠家均為國外企業(yè)，但我國企業(yè)強(qiáng)大的仿制藥生產(chǎn)能力，以及優(yōu)勢明顯的原料藥生產(chǎn)相互配合，使培南類藥物本土化趨勢正在不斷加強(qiáng)，聯(lián)合份額很快由2004年的9.98%躍升至2008年的33.6

36、0%，增幅達(dá)到了237%。即使是一直穩(wěn)坐培南類藥物市場頭把交椅的默沙東公司，也在深圳海濱制藥、浙江海正藥業(yè)股份有限公司等國內(nèi)廠家的不斷進(jìn)攻下，市場份額連年縮水。 　　盡管國家對抗生素的使用實(shí)行嚴(yán)格管理，但是隨著新醫(yī)改的實(shí)施，全民醫(yī)保的逐漸實(shí)現(xiàn)，培南類藥物的用藥規(guī)模仍將擴(kuò)大；此外，隨著研發(fā)環(huán)境的成熟和企業(yè)開發(fā)力度的加大，培南類藥物將迎來新一輪上市高潮。這一切都將進(jìn)一步促進(jìn)培南類藥物的快速發(fā)展[10]。</p><p&

37、gt;　　在2005-2009年間，醫(yī)院使用藥品大類按金額排序，全身用抗感染藥物一直領(lǐng)先，2007年全身用抗感染藥物購藥金額同比增長31.09%。培南類藥物作為一類較具前途的產(chǎn)品，目前正處于快速上升階段，從2005-2009年培南類醫(yī)院購入金額的增幅始終高于同期醫(yī)院購入藥物總金額的增幅，2006年增幅高于同期醫(yī)院增幅近10個(gè)百分點(diǎn)，培南類藥物的市場亦在不斷擴(kuò)張，醫(yī)院購藥金額連年攀高，在抗感染類藥物中的地位逐漸抬升，培南類占抗感染藥比例由

38、2005年的3.34％上升至2009年的5.07%。</p><p>　　從品種上看，2006年以前進(jìn)入全國22大城市醫(yī)院用藥統(tǒng)計(jì)的培南類只有亞胺培南+西司他丁(復(fù)方)、美羅培南、帕尼培南+倍他米隆(復(fù)方)3個(gè)品種，且均為注射劑，2006年增加了注射劑厄他培南，2007年增加了口服制劑法羅培南。目前，國內(nèi)上市的培南類抗生素用藥市場主要為進(jìn)口藥所占據(jù)，默沙東的泰能（Tienam，亞胺培南+西司他丁）、日本三共公司的

39、克倍寧（帕尼培南+倍他米隆）、日本住友制藥的美平（美羅培南）、默沙東的厄他培南。國內(nèi)現(xiàn)在僅有8 家企業(yè)未涉足生產(chǎn)培南類抗生素。</p><p>　　1.5 1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核</p><p>　　1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核又稱雜氮雙環(huán)磷酸酯，合成培南的關(guān)鍵之一是連有含硫側(cè)鏈(-SR)的1β-甲基碳青霉烯母核的合成，即結(jié)構(gòu)式2、101或111的如下母核:</p>&l

40、t;p>　　它是合成美羅培南和比阿培南等β-甲基碳青霉烯類抗生素的關(guān)鍵中間體。對這一關(guān)鍵中間體的技術(shù)突破，將大大促進(jìn)這一研究領(lǐng)域從仿制藥物向創(chuàng)新藥物的轉(zhuǎn)變，也為我國β-內(nèi)酰胺類抗生素研究由傳統(tǒng)的半合成向全合成研究打下基礎(chǔ)。合成1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的環(huán)合方法有兩種：通過分子內(nèi)卡賓插入反應(yīng)(Scheme1、Scheme2)或分子內(nèi)Dieckmann縮合反應(yīng)(Scheme3)。</p><p>　　1.5.

41、1 分子內(nèi)卡賓插入反應(yīng)</p><p>　　David H.Shih等于1984年報(bào)道(見圖1-2)[11]，母核101從103為原料出發(fā)，經(jīng)七步反應(yīng)，通過Scheme1得到。</p><p>　　圖1-2 分子內(nèi)卡賓插入反應(yīng)路線圖一（Scheme1）</p><p>　　后經(jīng)Yaohimitsu Nagao等改進(jìn)，又有Scheme2報(bào)道(見圖1-3)[12]:

42、</p><p>　　圖1-3 分子內(nèi)卡賓插入反應(yīng)路線圖二（Scheme2）</p><p>　　Scheme1、Scheme2在β-甲基的引入方法上有不同，Scheme1中β-甲基的引入是通過烯醇鹽的甲基化反應(yīng)，scheme3是通過立體選擇性的Reformasky反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的，將在章節(jié)1.5.2中一并敘述。隨后五員環(huán)的合成方法大致相同，均在堿性條件(氫氧化鈉或咪哇)下，得到羧酸104或1

43、06，然后在乙睛中與丙二酸單對硝基節(jié)酷鎂鹽于60℃反應(yīng)18小時(shí)得到對硝基節(jié)醋，再與疊氮酸鹽作用生成重氮化合物，通過分子內(nèi)卡賓插入反應(yīng)實(shí)現(xiàn)環(huán)合。其反應(yīng)條件溫和，容易制備缺點(diǎn)是但合成路線長，總收率較低，均低于50%(從四員環(huán)起始物計(jì))。</p><p>　　1.5.2 分子內(nèi)Dieckmann縮合反應(yīng)</p><p>　　Kazuhiko Kondo等報(bào)道[13]，母核111需以保護(hù)的乙酞氧

44、氮雜環(huán)丁酮6為原料，采用手性輔劑，通過立體選擇性的Reformasky反應(yīng)在鋅粉催化下得到7(見圖1-4)，β-甲基異構(gòu)體收率為75%(以6計(jì)，β:α=85:15)。再在低溫(-60℃)、強(qiáng)堿{2-(三甲基硅基)氨基鈉}作用下溴乙酸烯丙酷反應(yīng)轉(zhuǎn)化成烯丙酷，反應(yīng)后加入磷酸鹽緩沖液處理，反應(yīng)溫和，收率95%。再在強(qiáng)堿2-(三甲基硅基)氨基鈉的作用下，進(jìn)行分子內(nèi)Dieckmann環(huán)合反應(yīng)，經(jīng)二苯磷酞氯對撥基活化，一步即可得到雙環(huán)母核的烯醇產(chǎn)物

45、111，收率82%。</p><p>　　圖1-4 分子內(nèi)Dieckmann縮合反應(yīng)路線圖（Scheme3）</p><p><b>　　1.6 選題依據(jù)</b></p><p>　　從前面可以知道，碳青霉烯類抗生素以抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、毒性及耐藥性低等特點(diǎn)引起了廣泛的關(guān)注，已成為治療院內(nèi)嚴(yán)重感染、多重耐藥菌感染、混合感染的有效抗菌藥物，

46、在世界抗生素市場中己占有重要地位。由于碳青霉烯類藥物的開發(fā)難度較大，目前國內(nèi)尚無廠家研制開發(fā)培南中間體原料及制劑的報(bào)道，因此，我們選擇中間體的合成作為我們的研究課題，其依據(jù)有以下幾點(diǎn)：</p><p>　　a. 開發(fā)該品原料及制劑產(chǎn)品，以替代進(jìn)口，降低藥價(jià)，為廣大患者服務(wù)。</p><p>　　b. 開發(fā)出符合工業(yè)化生產(chǎn)需要的合成路線和工藝，填補(bǔ)國內(nèi)空白。</p><p

47、>　　c. 為今后國內(nèi)進(jìn)行碳青霉烯類藥物的開發(fā)和研究打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。</p><p>　　本文從4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮（4-AA）出發(fā)，通過縮合，脫保護(hù)，環(huán)合，烯醇化及酯化反應(yīng)，合成了(4R,5S,6S) -6-[(1R)-1-羥基]-1-甲基-2-苯基磷酰氧基碳青霉-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯（MAP）。此法反應(yīng)條件溫和，容易制備，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。</p><p><

48、;b>　　2 實(shí)驗(yàn)部分</b></p><p>　　本論文用（3S,4S）-4-[(1R)-1-羧乙基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲硅氧基)乙基]雜氮環(huán)丁烷-2-酮（C）經(jīng)縮合，脫保護(hù)，環(huán)合，烯醇化及酯化制得(4R,5S,6S) -6-[(1R)-1-羥基]-1-甲基-2-苯基磷酰氧基碳青霉-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯（G）。</p><p>　　C的制備可以（3R

49、,4R）-4-乙酰氧基-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲硅氧基)乙基]雜氮環(huán)丁烷-2-酮（1）為原料，主要有以下幾種合成方法：① A經(jīng)苯磺酸鈉取代C-4位乙酰氧基，由乙烯的格式試劑取代選擇性引入乙烯基，再經(jīng)BINAPHOS試劑催化雙鍵不對稱引入醛基后氧化得到。② 以三甲基硅氰，環(huán)己酮和羧基二咪唑?yàn)樵现频?,4-二丁基-5,5-環(huán)戊烷-2-噁唑烷酮，經(jīng)酰化、與A縮合及水解等反應(yīng)得到。③ 以鄰羥基苯甲酰胺和環(huán)己酮為原料，經(jīng)?；⑴cA縮合及

50、水解等反應(yīng)得到。方法①路線簡單，收率較高，不足之處在于無水無氧的格氏反應(yīng)對設(shè)備要求較高，而且制備BINAPHOS試劑較為繁瑣。方法②路線較長，制備輔助試劑3-(2-溴丙?；?-4,4-二丁基-5,5-環(huán)戊烷-2-噁唑烷酮時(shí)需要用正丁基鋰，使用不便，不適于大量生產(chǎn)。方法③反應(yīng)條件溫和，原料價(jià)廉易得，本論文對此法進(jìn)行了改進(jìn)。以下圖2-1是整個(gè)反應(yīng)的路線圖。</p><p>　　圖2-1 培南中間體的反應(yīng)路線圖<

51、/p><p>　　2.1 實(shí)驗(yàn)所用試劑</p><p>　　表2-1 實(shí)驗(yàn)試劑一覽表</p><p><b>　　2.2 實(shí)驗(yàn)儀器</b></p><p>　　表2-2 實(shí)驗(yàn)儀器一覽表</p><p>　　2.3 培南中間體的合成</p><p>　　2.3.1 4-B

52、MA-3 的制備</p><p>　　1000ml四口瓶中在氮?dú)獗Ｗo(hù)下投入94g鋅粉和200mlTHF、加熱回流下滴加預(yù)先溶解好的120g 4-AA和180g 3-(2-溴丙酰)螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并噁嗪-2,1’-環(huán)己酮]-4-酮溶于450ml THF的溶液，回流半小時(shí)，降溫至室溫，抽濾，濾餅用少量溶劑洗滌，抽干。濾液不經(jīng)過分離直接用于下步反應(yīng)。</p><p>　　2.3

53、.2 4-BMA的制備</p><p>　　于2000ml四口瓶中投入上述濾液，降溫到0~5℃，同溫下滴加H2O2 350g，再分批加LiOH 80g左右，調(diào)PH值為8左右，約1hr加完，保溫約6~8小時(shí)，取樣HPLC檢測，當(dāng)原料≤2％時(shí)結(jié)束反應(yīng)，加入700g 17% Na2SO3水溶液攪拌30min,加入100ml甲苯，攪拌30分鐘，抽濾，濾餅用200ml水洗滌，抽濾。合并水層，加入4N的鹽酸調(diào)PH為2～3，

54、析出固體，抽濾體，干燥得100g。收率80%。</p><p>　　2.3.3 縮合物的制備</p><p>　　1000ml四口瓶中加入50g 4-BMA，36gCDI,200ml乙腈升內(nèi)溫至50℃，控制溫度50℃，保溫30min，滴加100g丙二酸單對硝基芐酯鎂鹽的300ml乙氰溶液（約一小時(shí)滴完）.滴畢在同溫下保溫反應(yīng),用TLC監(jiān)控反應(yīng)完全(約3~5小時(shí))。反應(yīng)畢，用2N鹽酸調(diào)PH

55、至1~2，靜止分層，棄水層。有機(jī)層加入100ml 2N鹽酸室溫反應(yīng)過夜。用TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。加入20%碳酸氫鉀調(diào)反應(yīng)液PH至7，靜止分層，棄水層。有機(jī)層于外溫≤35℃，真空度≤-0.90KPa下，回收乙腈后殘留物用300ml乙酸乙酯溶解，飽和的碳酸氫鉀洗滌，殘留油狀物用100ml乙酸乙酯溶解,慢慢加入80ml異丙醚析出固體,冷卻至室溫?cái)嚢?h，抽濾,烘干.得縮合物50g。收率77.2%。</p><p>　　2

56、.3.4 疊氮化物的制備</p><p>　　1000ml四口瓶中加入800ml 乙酸乙酯、80g 上述產(chǎn)物，降溫至5~10℃，控制溫度5~10℃滴加96g對十二烷基苯磺酰疊氮和4g三乙胺混合液，滴畢，在相同溫度下保溫反應(yīng)，用TLC監(jiān)控反應(yīng)完全(約5~6小時(shí))。反應(yīng)畢，用0.5N的鹽酸調(diào)PH至2~3，靜止分層，有機(jī)層用250ml×5的飽和食鹽水洗至PH為中性（水層用適量的乙酸乙酯反提）。減壓回收乙酸乙

57、酯。加入120ml乙酸乙酯和80ml石油醚結(jié)晶，抽濾，烘干，得疊氮物80g收率93.3%。</p><p><b>　　3 結(jié)果與討論</b></p><p>　　在培南中間體的合成中，主要對1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核進(jìn)行了合成分析，并對目標(biāo)產(chǎn)物培南中間體進(jìn)行了合成，利用核磁對所合成的產(chǎn)物進(jìn)行了表征。</p><p>　　3.1 3-{(2R

58、)-2-[(3S，4R)-[1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮雜環(huán)丁-2-酮-4-基]丙酰}螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并噁嗪-2,1’-環(huán)己酮]-4-酮 (B) 的表征</p><p>　　由核磁譜圖分析所得，所合成的產(chǎn)物確實(shí)為B。</p><p>　　1HNMR(CDCl3，500MHz) δ::0.07(m，6H)，0.82-0.92(m，12 H)，1.22(d，J=6.3<

59、/p><p>　　Hz，4 H)，1.26(d，J=7.1Hz，9H)，1.50-2.50(m，10H)，3.18-3.24(m，1H)，3.51-3.61(m，1H)，4.01-4.05(m，1H)，4.18-4.24(m，1H)，6.03(s，1H)，6.97-7.03(m，1H)，7.07-7.17</p><p>　　(m，1H)，7.49-7.59(m，1 H)，7.90-7.96(

60、m，1H)。</p><p>　　3.2 (4R,5S,6S) -6-[(1R)-1-羥基]-1-甲基-2-苯基磷酰氧基碳青霉-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯（G）的表征</p><p>　　由核磁譜圖分析所得，所合成的產(chǎn)物確實(shí)為目標(biāo)產(chǎn)物G。</p><p>　　1HNMR(CDCl3，500MHz) δ:1.21-1.23(d，3H)，1.33-1.34(d，3H)

61、，3.32-3.34(m，1H)，3.47-3.50(m，1H)，4.23-4.27(m，2H)，5.20-5.23(d，1H)，5.34-5.37(d，1H)，</p><p>　　7.16-7.26(m，6H)，7.30-7.36(m，4H)，7.54-7.55(d，2H)，8.12-8.14(d，2H)。</p><p><b>　　4 結(jié)論</b></p

62、><p>　　本文用（3S,4S）-4-[(1R)-1-羧乙基]-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲硅氧基)乙基]雜氮環(huán)丁烷-2-酮（C）經(jīng)縮合，脫保護(hù)，環(huán)合，烯醇化及酯化制得(4R,5S,6S) -6-[(1R)-1-羥基]-1-甲基-2-苯基磷酰氧基碳青霉-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯（G），各步收率依次為80%，,77.2 %，93.3%。</p><p>　　4-BMA-3 的制備過程中應(yīng)

63、注意：</p><p>　　a.反應(yīng)須嚴(yán)格控制無水條件，四氫呋喃須用金屬鈉干燥回流過夜，第二天使用時(shí)須新蒸;</p><p>　　b.考慮到該步所用4-AA比較昂貴，要盡量使其反應(yīng)完全，但加的溴化物又不能過太多，以免增加后處理的負(fù)擔(dān)。</p><p><b>　　參考文獻(xiàn)</b></p><p>　　[1] Flemin

64、g, A.On the an tibacterial action of cultures of a penicillium，with special reference to their use in the isolation of B.infiunzae.Br.J.ExP.Path.10, 1929, 226-236.</p><p>　　[2] Kondo Kazuhiko，Seki Masahiko，K

65、uroda Tooru. 2-Substituted 2,3-Dihydro-4H-1,3-benzo-xazin-4-ones: A Novel Auxiliary for Stereoselective Synthesis of 1-β-Methylcarbapenems. Journal of organic Chemistry，1995，60(5):1096-1097. </p><p>　　[3] 張玲

66、, 劉毅, 劉玲, 王曉蘭, 倪善紅, 毛紹云, 陶寧. 帕尼培南的合成. 化學(xué)試劑, 2009,11.</p><p>　　[4] 吳垚. 比阿培南的合成研究. 碩士論文：同濟(jì)大學(xué)，2007.</p><p>　　[5] 徐曉波. 楊迎賓. 鄧琴. 向莉. 向建南. 青霉烯和碳青霉烯類抗生素關(guān)鍵中間體-4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮的立體選擇性合成. 有機(jī)化學(xué), 2010, 07.</p&

67、gt;<p>　　[6]徐輝.徐玉蘭.馬紅梅. 碳青霉烯類抗生素的研究進(jìn)展. 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2007, 6.</p><p>　　[7] 劉鑫，莊紅林，李香梅. 培南類藥物及其市場分析. 河北化工, 2011, 34(3): 26-31.</p><p>　　[8] 王洪星.田洪英.張慶紅. 美羅培南的抗菌性研究進(jìn)展　- 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志-2010年11期</p&

68、gt;<p>　　[9] 趙平鴿.宋俊英.蘇夢翔.狄斌.張銀娣.沈建平. 法羅培南鈉顆粒的人體藥動(dòng)學(xué)研究. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2010, 5.</p><p>　　[10] 徐曉莉. 王海山腎脫氫肽酶抑制劑的研究進(jìn)展. 國外醫(yī)藥：抗生素分冊. 1994, 2.</p><p>　　[11] David H.Shth, etal. Synthesise arbapene

69、m antibioticsⅠ.1-β-methylcarbpenem. Heterocydes，1984，21(1):29~40.</p><p>　　[12] Yaohimitsu Nagao, et al. β-Luctams.3.Asymmetric total synthesis of new non-natura lβ-methylcarbapenems exhibiting strong antimi

70、crobial activities and stability against human renal dehydropeptidaseⅠ.Journal of organic Chemistry，1992，57(15):4243-4249.</p><p>　　[13] Kondo Kazuhiko, et al. 2-Substituted 2,3-Dihydro-4H-1,3-benzo-xazin-4-

71、ones: Novel Auxiliary for Stereoselective Synthesis of 1-β-Methylcarbapenems. Journal of organic Chemistry 1997，62(9):2877-2884.</p><p><b>　　文獻(xiàn)綜述</b></p><p>　　培南關(guān)鍵中間體F-9的制備研究</p&g

72、t;<p><b>　　一、前言部分</b></p><p>　　碳青霉烯(carbapenem)和青霉烯(penem)［1］抗生素統(tǒng)稱為培南類藥物，它是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的新型結(jié)構(gòu)β－內(nèi)酰胺類抗生素，具有超廣譜、高效能的抗菌活性。1975年哈佛大學(xué)著名化學(xué)家Woodward把青霉素與頭孢菌素融合，向青霉素骨架中引入雙鍵，以增大β－內(nèi)酰胺環(huán)的反應(yīng)性，從而提高抗菌活性，設(shè)計(jì)

73、合成了青霉烯。1976年發(fā)現(xiàn)鏈霉菌(strptomycescattleya)產(chǎn)生的1位硫變?yōu)樘嫉奶记嗝瓜╊惪股亓蛎顾?thienamycin)， 此后又迅速發(fā)現(xiàn)了多種鏈霉菌產(chǎn)生的此類化合物。根據(jù)5，6位的立體化學(xué)， 分為順、反兩類。5，6－反式碳青霉烯有： 硫霉素、Ｎ－乙酰硫霉素、N－乙酰去氫硫霉素、差向硫霉素C、asparenomycin [2]B. C、DOA－6129、MM－22381、NS－5、PS－5～8等。5，6－順式碳青

74、霉烯有： 差向硫霉素A. B. E. F、復(fù)酸霉素A. B. C(pluracidomycin A. B. C)、毯霉素A. B(carpetimycin A. B)、olivanicacid(MM－4550)等。這類抗生素對革蘭氏陽性菌與陰性菌</p><p><b>　　二、主題部分 </b></p><p>　　1.培南中間體的發(fā)展</p><

75、;p>　　近些年來，碳青霉烯類（培南類）藥物市場高速增長，2008年全球市場銷售額已經(jīng)達(dá)到25億美元，國內(nèi)市場也已接近3億美元，可見該品類國內(nèi)外市場增長非常迅速，再加上培南類在技術(shù)工藝具有一定門檻和附加值高，所以不斷吸引著國內(nèi)外大量企業(yè)給予高度關(guān)注。特別是隨著青霉素、頭孢類等傳統(tǒng)抗生素藥物中很難再找到更有“亮點(diǎn)”的新品種，因此大家都把目光轉(zhuǎn)向了培南類，甚至寄望其未來成長為頭孢類那樣的規(guī)模品種。培南類是迄今為止抗菌譜最廣、抗菌活性較

76、強(qiáng)的抗生素，因此扮演著抗臨床重癥感染最后一道防線的重要角色。近幾年，由于耐藥菌問題的嚴(yán)峻，使得該類藥物在全球及國內(nèi)的使用量迅速增長，并在全球已上市了亞胺培南-西司他丁、帕尼培南-倍他米隆、美羅培南、比阿培南、厄他培南和多尼培南這6只品種，另有多只品種或化合物在研發(fā)中。然而，培南類在臨床上是作為二線用藥，政府對抗生素合理應(yīng)用的指導(dǎo)原則和昂貴的價(jià)格也極大地限制了培南類使用數(shù)量上的擴(kuò)張，這些因素都決定了該類藥在短期內(nèi)仍然是一類高附加值、小規(guī)模

77、的“貴族”品種。但目前還有另外幾種因素又會(huì)推動(dòng)培南類市場的加速發(fā)展：第一，按照臨床上新的治療概念“早期恰當(dāng)強(qiáng)有力的抗生素治療，降階梯，短</p><p>　　根據(jù)業(yè)內(nèi)人士對成本和價(jià)格的預(yù)測，目前中國的產(chǎn)品已經(jīng)迅速在占領(lǐng)印度等非規(guī)范市場，產(chǎn)品要進(jìn)一步走向高端市場，關(guān)鍵還是工藝方面在雜質(zhì)問題與原研廠的差距。</p><p>　　總體上，碳青霉烯類藥物作為一個(gè)合成步驟繁雜、附加值高的新興類別，在

78、工藝、成本、質(zhì)量提高方面，還有很多的潛力；特別是縮小與原研廠家在質(zhì)量上的差距方面，是未來打開國際高端市場的瓶頸問題</p><p>　　培南類藥物如此炙手可熱，一方面是其應(yīng)用時(shí)日尚短，能有效解決頭孢類抗生素耐藥性問題，并且適用于全身各處的感染，不良反應(yīng)較少；另一方面，培南類藥物的研發(fā)、生產(chǎn)與其他抗生素類相比，技術(shù)壁壘更高，市場競爭相對較小。這兩方面因素促使培南類藥物成為抗感染藥物中非常重要的一支新生力量，具有很大

79、的市場潛力。</p><p>　　2009年1-8月，全球碳青霉烯類（培南類）藥物行業(yè)市場規(guī)模達(dá)到了24.8億美元，同比增長了14.9%，我國碳青霉烯類（培南類）藥物行業(yè)市場規(guī)模達(dá)到了16.1億元，同比增長了17.1%。2008年全球碳青霉烯類（培南類）藥物行業(yè)市場規(guī)模達(dá)到了30.5億美元，同比增加了10.9%。我國碳青霉烯類（培南類）藥物行業(yè)市場規(guī)模達(dá)到了18.9億元，同比增加了11.8%。目前亞洲市場已形成以

80、日本、中國、印度和韓國為主的四大培南類原料藥生產(chǎn)基地，而美國則為世界最大的培南類原料藥生產(chǎn)國和出口國，歐洲的培南類原料藥生產(chǎn)規(guī)模相對偏小。日本是全球最大的出口國；韓國、印度是亞洲主要的進(jìn)口國（我國在兩年前也是亞洲主要的進(jìn)口國）。目前亞洲市場已形成以日本、中國、印度和韓國為主的四大培南類原料藥生產(chǎn)基地，而美國則為世界最大的培南類原料藥生產(chǎn)國和出口國，歐洲的培南類原料藥生產(chǎn)規(guī)模相對偏小。日本是全球最大的4AA出口國；韓國、印度是亞洲主要的4

81、AA進(jìn)口國（我國在兩年前也是亞洲主要的4AA進(jìn)口國）。由此看來，如果我國今后要出口4AA產(chǎn)品，主要的目標(biāo)市場應(yīng)為韓國和印度，但前提是：國產(chǎn)4AA必須具備與日本產(chǎn)品競爭的價(jià)格和質(zhì)量</p><p>　　盡管培南類藥物原研廠家均為國外企業(yè)，但我國企業(yè)強(qiáng)大的仿制藥生產(chǎn)能力，以及優(yōu)勢明顯的原料藥生產(chǎn)相互配合，使培南類藥物本土化趨勢正在不斷加強(qiáng)，聯(lián)合份額很快由2004年的9.98%躍升至2008年的33.60%，增幅達(dá)到了

82、237%。即使是一直穩(wěn)坐培南類藥物市場頭把交椅的默沙東公司，也在深圳海濱制藥、浙江海正藥業(yè)股份有限公司等國內(nèi)廠家的不斷進(jìn)攻下，市場份額連年縮水。 　　盡管國家對抗生素的使用實(shí)行嚴(yán)格管理，但是隨著新醫(yī)改的實(shí)施，全民醫(yī)保的逐漸實(shí)現(xiàn)，培南類藥物的用藥規(guī)模仍將擴(kuò)大；此外，隨著研發(fā)環(huán)境的成熟和企業(yè)開發(fā)力度的加大，培南類藥物將迎來新一輪上市高潮。這一切都將進(jìn)一步促進(jìn)培南類藥物的快速發(fā)展。</p><p>　　2.培南中間體

83、母核的合成</p><p><b>　　2.1雙環(huán)母核</b></p><p>　　關(guān)鍵中間體——比阿陪南雙環(huán)母核［9］(8)，化學(xué)名為(4R，5R，6S)-6-[(R)-1-叔丁</p><p>　　二甲基硅氧乙基]-3-二苯基磷酰氧基-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)-[3．2．0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。8與比阿陪南側(cè)鏈反應(yīng)即制得比阿

84、陪南。</p><p>　　2.2雙環(huán)母核的特點(diǎn)</p><p>　　碳青霉烯類抗生素比阿陪南由于抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，且不良反應(yīng)較少［10］，臨床使用日益廣泛。與其它β-內(nèi)酰胺類抗生素相比，具有較好的DHP一1穩(wěn)定性，不需與酶抑制劑合用，而且對G-菌的抑制作用更強(qiáng)，副作用更小。碳青霉烯類抗生素均具有相同的母體——手性的1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)體系［11］，對這一關(guān)鍵中間體的技術(shù)突破，將大大

85、促進(jìn)這一研究領(lǐng)域從仿制藥物向創(chuàng)新藥物的轉(zhuǎn)變，也為我國 ，β-內(nèi)酰胺類抗生素研究由傳統(tǒng)的半合成向全合成研究打下基礎(chǔ)。</p><p>　　2.3雙環(huán)母核的合成方法</p><p>　　本文參照文獻(xiàn)［12.13］方法從水楊酰胺［14］(1)出發(fā)，通過環(huán)合、?；eformatsky反應(yīng)［15］、取代和Dieckmann環(huán)化反應(yīng)，合成了8(Scheme 1)，總收率43．1％}以(3R，4R)

86、-4-乙酰氧基-3-[(R)-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮(4)計(jì)算}，其結(jié)構(gòu)經(jīng) 1H NMR確證。</p><p><b>　　五、主要參考文獻(xiàn)</b></p><p>　　[1]徐曉波.楊迎賓.鄧琴.向莉.向建南. 青霉烯和碳青霉烯類抗生素關(guān)鍵中間體——4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮的立體選擇性合成-有機(jī)化學(xué)2010/07</p><p

87、>　　[2] 徐輝.徐玉蘭.馬紅梅. 碳青霉烯類抗生素的研究進(jìn)展- 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào), Journal of Shenyang Pharmaceutical University, 編輯部郵箱 2007年 06期  </p><p>　　[3] 張玲.劉毅.劉玲.王曉蘭.倪善紅.毛紹云.陶寧. 帕尼培南的合成 - 化學(xué)試劑, Chemical Reagents, 編輯部郵箱 2009年

88、11期  </p><p>　　[4]王洪星.田洪英.張慶紅. 美羅培南的抗菌性研究進(jìn)展　- 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志-2010年11期</p><p>　　[5] 趙平鴿.宋俊英.蘇夢翔.狄斌.張銀娣.沈建平. 法羅培南鈉顆粒的人體藥動(dòng)學(xué)研究　- 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)-2010年5期</p><p>　　[6] 徐曉莉.王海山腎脫氫肽酶抑制劑的研究進(jìn)

89、展　-國外醫(yī)藥：抗生素分冊-1994年2期</p><p>　　[7]宋偉國.夏艷.方浩. 厄他培南合成路線綜述　- 中國藥業(yè)-2009年9期</p><p>　　[8]周淑紅.葉龍強(qiáng). 比阿培南對革蘭陰性桿菌的敏感性分析-現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)-2010年5期</p><p>　　[9]宗杰.蔣忠良. 比阿陪南雙環(huán)母核的合成-合成化學(xué)-2008年5期</p>

90、<p>　　[10] Kondo Kazuhiko，Seki Masahiko，Kuroda Toom．2-</p><p>　　Substituted 2，3-dihydro4H-1，3-benzo-xazin-．4-ones：</p><p>　　A novel auxiliary for stereoselective synthesis of 13-</p>

91、<p>　　methylearbapenems[J]．Joumal ofOrganic Chemistry，</p><p>　　1995，60(5)：1096—1097．</p><p>　　[11] 邱曉紅，馬滿玲．碳青霉烯類抗生素研究進(jìn)展[J]．</p><p>　　中華臨床醫(yī)藥，2004，5(11)：38—40.</p><p

92、>　　[12] Kondo Kazub．iko，seki Masahiko，Kuioda Toom．2一</p><p>　　Sub stituted 2，3-dihydro-4H-1，3-benzo-xazin-4-ones：</p><p>　　Novel auxiliaries for stereoselective synthesis of 1</p><

93、p>　　methylearbapenems[J]．Journal of Organic Chemistry，</p><p>　　1997，62(9)：2877—2884．</p><p>　　[13] Mathieu Lament，Marcel Ceresiat，JacqueHne Marchand—</p><p>　　Brynaert． Reslo—se

94、lective Bacyer-Villiger oxidation</p><p>　　in 4-earbonyl-2一azetidinone selves：A revisited</p><p>　　route toward carbapenem precursor[J]．Journal of Organic</p><p>　　Chemi stry，2004，6

95、9：3194—3197．</p><p>　　[14]鄧俊杰.陸濤.黃山.水楊酰胺一步法合成鄰羥基苯甲腈-山西化工-2009年1期</p><p>　　[15]謝斌.王志剛.鄒立科.馮建申.程煜 水相Reformatsky反應(yīng)研究進(jìn)展-化學(xué)通報(bào)-2009年2期</p><p><b>　　開題報(bào)告</b></p><p>

96、;　　培南關(guān)鍵中間體F-9的制備研究</p><p><b>　　一、前言</b></p><p>　　碳青霉烯(carbapenem)和青霉烯(penem)［1］抗生素統(tǒng)稱為培南類藥物，它是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的新型結(jié)構(gòu)β－內(nèi)酰胺類抗生素，具有超廣譜、高效能的抗菌活性。1975年哈佛大學(xué)著名化學(xué)家Woodward把青霉素與頭孢菌素融合，向青霉素骨架中引入雙鍵，以

97、增大β－內(nèi)酰胺環(huán)的反應(yīng)性，從而提高抗菌活性，設(shè)計(jì)合成了青霉烯。1976年發(fā)現(xiàn)鏈霉菌(strptomycescattleya)產(chǎn)生的1位硫變?yōu)樘嫉奶记嗝瓜╊惪股亓蛎顾?thienamycin)， 此后又迅速發(fā)現(xiàn)了多種鏈霉菌產(chǎn)生的此類化合物。根據(jù)5，6位的立體化學(xué)， 分為順、反兩類。5，6－反式碳青霉烯有： 硫霉素、Ｎ－乙酰硫霉素、N－乙酰去氫硫霉素、差向硫霉素C、asparenomycin [2]B. C、DOA－6129、MM－223

98、81、NS－5、PS－5～8等。5，6－順式碳青霉烯有： 差向硫霉素A. B. E. F、復(fù)酸霉素A. B. C(pluracidomycin A. B. C)、毯霉素A. B(carpetimycin A. B)、olivanicacid(MM－4550)等。這類抗生素對革蘭氏陽性菌與陰性菌</p><p><b>　　二、課題研究背景 </b></p><p>　

99、　近些年來，碳青霉烯類（培南類）藥物市場高速增長，2008年全球市場銷售額已經(jīng)達(dá)到25億美元，國內(nèi)市場也已接近3億美元，可見該品類國內(nèi)外市場增長非常迅速，再加上培南類在技術(shù)工藝具有一定門檻和附加值高，所以不斷吸引著國內(nèi)外大量企業(yè)給予高度關(guān)注。特別是隨著青霉素、頭孢類等傳統(tǒng)抗生素藥物中很難再找到更有“亮點(diǎn)”的新品種，因此大家都把目光轉(zhuǎn)向了培南類，甚至寄望其未來成長為頭孢類那樣的規(guī)模品種。培南類是迄今為止抗菌譜最廣、抗菌活性較強(qiáng)的抗生素，因

100、此扮演著抗臨床重癥感染最后一道防線的重要角色。近幾年，由于耐藥菌問題的嚴(yán)峻，使得該類藥物在全球及國內(nèi)的使用量迅速增長，并在全球已上市了亞胺培南-西司他丁、帕尼培南-倍他米隆、美羅培南、比阿培南、厄他培南和多尼培南這6只品種，另有多只品種或化合物在研發(fā)中。然而，培南類在臨床上是作為二線用藥，政府對抗生素合理應(yīng)用的指導(dǎo)原則和昂貴的價(jià)格也極大地限制了培南類使用數(shù)量上的擴(kuò)張，這些因素都決定了該類藥在短期內(nèi)仍然是一類高附加值、小規(guī)模的“貴族”品種

101、。但目前還有另外幾種因素又會(huì)推動(dòng)培南類市場的加速發(fā)展：第一，按照臨床上新的治療概念“早期恰當(dāng)強(qiáng)有力的抗生素治療，降階梯，短</p><p>　　三、存在問題及發(fā)展前景</p><p>　　根據(jù)業(yè)內(nèi)人士對成本和價(jià)格的預(yù)測，目前中國的產(chǎn)品已經(jīng)迅速在占領(lǐng)印度等非規(guī)范市場，產(chǎn)品要進(jìn)一步走向高端市場，關(guān)鍵還是工藝方面在雜質(zhì)問題與原研廠的差距。</p><p>　　總體上，碳青

102、霉烯類藥物作為一個(gè)合成步驟繁雜、附加值高的新興類別，在工藝、成本、質(zhì)量提高方面，還有很多的潛力；特別是縮小與原研廠家在質(zhì)量上的差距方面，是未來打開國際高端市場的瓶頸問題</p><p>　　培南類藥物如此炙手可熱，一方面是其應(yīng)用時(shí)日尚短，能有效解決頭孢類抗生素耐藥性問題，并且適用于全身各處的感染，不良反應(yīng)較少；另一方面，培南類藥物的研發(fā)、生產(chǎn)與其他抗生素類相比，技術(shù)壁壘更高，市場競爭相對較小。這兩方面因素促使培南

103、類藥物成為抗感染藥物中非常重要的一支新生力量，具有很大的市場潛力。</p><p><b>　　四、研究內(nèi)容</b></p><p><b>　　4.1雙環(huán)母核合成</b></p><p>　　關(guān)鍵中間體——比阿陪南雙環(huán)母核［9］(8)，化學(xué)名為(4R，5R，6S)-6-[(R)-1-叔丁</p><p

104、>　　二甲基硅氧乙基]-3-二苯基磷酰氧基-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)-[3．2．0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙酯。8與比阿陪南側(cè)鏈反應(yīng)即制得比阿陪南。</p><p>　　碳青霉烯類抗生素由于抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，且不良反應(yīng)較少［10］，臨床使用日益廣泛。與其它β-內(nèi)酰胺類抗生素相比，比阿陪南具有較好的DHP一1穩(wěn)定性，不需與酶抑制劑合用，而且對G-菌的抑制作用更強(qiáng)，副作用更小。碳青霉烯類抗生素均具有

105、相同的母體——手性的1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)體系［11］，對這一關(guān)鍵中間體的技術(shù)突破，將大大促進(jìn)這一研究領(lǐng)域從仿制藥物向創(chuàng)新藥物的轉(zhuǎn)變，也為我國 ，β-內(nèi)酰胺類抗生素研究由傳統(tǒng)的半合成向全合成研究打下基礎(chǔ)。 </p><p>　　本文參照文獻(xiàn)［12.13］方法從水楊酰胺［14］(1)出發(fā)，通過環(huán)合、酰化、Reformatsky反應(yīng)［15］、取代和Dieckmann環(huán)化反應(yīng)，合成了8(Scheme 1)，總收率43．

106、1％}以(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氮雜環(huán)丁酮(4)計(jì)算}，其結(jié)構(gòu)經(jīng) 1H NMR確證。</p><p>　　4.2 1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核的合成</p><p>　　1β-甲基碳青霉烯類抗生素不僅抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，且對腎脫氫肽酶一1穩(wěn)定～。對于連有含硫側(cè)鏈(一sR)的l口甲基碳青霉烯一般采用分子內(nèi)卡賓插入反應(yīng)或分子內(nèi)Dieckma

107、nn反應(yīng)兩種環(huán)合方法合成。前法0 反應(yīng)條件溫和，容易制備，但合成路線長，總收率較低 后法0一反應(yīng)步驟大為縮短，近年經(jīng)改進(jìn)后 收率大幅度提高而倍受青睞 我們從1口一甲基碳青霉烯關(guān)鍵中問體3一{(2R)一2：(3S．4R)一3一一(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基：氨雜環(huán)丁一2一酮4基：丙酰}螺[2，3一二氫4H 1，3一苯并嚷嗪2，1’環(huán)O、己烷：4酮(1) ? 出發(fā)，對這兩條成路線進(jìn)行了探索和比較。所有合成的中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)均經(jīng)N