化學(xué)藥物臨床試驗報告卓宏剖析

1、化學(xué)藥物臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則,主講人：卓宏講習(xí)組成員：文宇、趙明、黃欽、楊煥、藥品審評中心 2005.9,2,主要內(nèi)容一、起草背景二、撰寫報告前的考慮三、臨床試驗報告的內(nèi)容四、各期試驗報告格式五、相關(guān)問題說明六、結(jié)語,3,一、起草背景,存在問題現(xiàn)實基礎(chǔ)參考文獻,4,現(xiàn)實基礎(chǔ)國內(nèi)無相關(guān)指導(dǎo)原則國內(nèi)臨床試驗水平逐步提高研究者對相關(guān)技術(shù)要求理解不斷加深,起草背景,5,參考文獻1.FDA：Guid

2、eline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application（1988年7月）2.ICH-E3：“Structure and Content of Clinical Study Reports”（1995年）3.歐盟EMEA：“Day 70 Critical Assessment Report”（2002年3月）

3、4.SFDA：形式審查要點（2003年）,起草背景,6,一、起草背景二、撰寫報告前的考慮三、臨床試驗報告的內(nèi)容四、各期試驗報告格式五、相關(guān)問題說明六、結(jié)語,7,二、撰寫報告前的考慮,撰寫目的及一般原則好的試驗報告反映臨床試驗及其前后的整體過程控制試驗報告中應(yīng)對評價藥物安全、有效性的影響因素有所體現(xiàn)說明書相關(guān)內(nèi)容,8,撰寫試驗報告的目的－為何寫為審評機構(gòu)提供基本信息。審評機構(gòu)根據(jù)這些信息評價藥物的安全、有效性，并核

4、定上市說明書的主要內(nèi)容。,考慮,9,撰寫試驗報告的一般原則內(nèi)容完整、表述明確、結(jié)構(gòu)良好、易于評價。 4清晰、完整闡述試驗的整體設(shè)計及其關(guān)鍵點； 4條理分明地描述試驗實施過程； 4包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和分析方法，能夠重現(xiàn)對數(shù)據(jù)和結(jié)果的分析,考慮,10,好的試驗報告反映臨床試驗及其前后的整體過程控制　　　　　　　　專業(yè)基礎(chǔ)　　　　　　　　　　　　　　　　試驗報告　　　　GCP

5、 　統(tǒng)計學(xué),考慮,,,,,,,,臨床試驗的專業(yè)技術(shù)保證,臨床試驗的質(zhì)量保證,臨床試驗的倫理保證,,,11,好的試驗報告反映臨床試驗及其前后的整體過程控制（一）專業(yè)基礎(chǔ),考慮,,專業(yè)基礎(chǔ),試驗方案設(shè)計,診斷標(biāo)準(zhǔn)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)療程試驗?zāi)康牡?,,12,好的試驗報告反映臨床試驗及其前后的整體過程控制（一）專業(yè)基礎(chǔ)1.Ⅰ期臨床試驗?zāi)康模河^察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給

6、藥方案提供依據(jù)。內(nèi)容：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。,考慮,13,好的試驗報告反映臨床試驗及其前后的整體過程控制（一）專業(yè)基礎(chǔ)2.Ⅱ臨床試驗－治療作用初步評價階段目的:探索藥物治療作用初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。內(nèi)容：隨機盲法對照臨床試驗,考慮,14,好的試驗報告反映臨床試驗及其前后的整體過程控制（一）專業(yè)基礎(chǔ)3.Ⅲ期臨床試驗－治療

7、作用確證階段目的：進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性評價利益與風(fēng)險關(guān)系為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)為完成藥品的使用說明書提供所需要的信息內(nèi)容：具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗對于預(yù)計長期服用的藥物，藥物的長期暴露試驗通常在Ⅲ期進行。,考慮,15,Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗設(shè)計的一般考慮,分組方法：給藥方法適應(yīng)癥受試者選擇標(biāo)準(zhǔn),樣本量的確定對照藥觀察指標(biāo)結(jié)果分析,16,受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)：,入選標(biāo)準(zhǔn)：

8、患有與新藥適應(yīng)癥相同疾患診斷標(biāo)準(zhǔn)要采用臨床上公認的標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ期一般應(yīng)無其他嚴(yán)重疾患，Ⅲ期可適當(dāng)放寬排除標(biāo)準(zhǔn)：有藥物過敏史孕婦及哺乳期婦女嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重心血管疾病剔除標(biāo)準(zhǔn)：試驗中發(fā)現(xiàn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)因不可預(yù)料的原因需要中斷治療患者自行退出嚴(yán)重不良反應(yīng),17,臨床觀察指標(biāo)及檢查時間： 主要觀察指標(biāo)與次要觀察指標(biāo) 常規(guī)檢查、特殊檢查 檢查時間、流程表 療效觀察、不良反應(yīng)觀察明確療效

9、判斷標(biāo)準(zhǔn)及療效判斷時間：明確終止、停止、結(jié)束臨床試驗：,18,好的試驗報告反映臨床試驗及其前后的整體過程控制（二）GCP相關(guān)內(nèi)容　　保證藥品臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護受試者的權(quán)益并保障其安全?！　　　∨R床試驗全過程的標(biāo)準(zhǔn)試驗規(guī)定，包括方案設(shè)計、組織、實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告?！　「鞣铰氊?zé)：研究者、申辦者、監(jiān)查員,考慮,19,好的試驗報告反映臨床試驗及其前后的整體過程控制（三）統(tǒng)計學(xué)相關(guān)內(nèi)容方案設(shè)計—

10、隨機、對照、盲法數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析,考慮,20,試驗報告中應(yīng)對評價藥物安全、有效性的影響因素有所體現(xiàn)—注重評價內(nèi)容的撰寫　?。u價機構(gòu)關(guān)注的問題（一）有效性評價的影響因素（二）臨床意義（三）非陽性試驗結(jié)果（四）安全性評價要點（五）藥物風(fēng)險/利益比分析,考慮,21,試驗報告中應(yīng)對評價藥物安全、有效性的影響因素有所體現(xiàn)（一）有效性評價的影響因素 →特定的統(tǒng)計方法， →統(tǒng)計人口調(diào)整或基線測量和同用藥物， →中途退出和丟

11、失數(shù)據(jù)的處理， →多種比較的調(diào)整， →多中心研究的特殊分析（多中心效應(yīng)）， →中期分析的調(diào)整。,考慮,22,試驗報告中應(yīng)對評價藥物安全、有效性的影響因素有所體現(xiàn)?。ǘ┡R床意義　　在判斷藥物的有效性時，并不是脫離臨床實際的單純的統(tǒng)計學(xué)數(shù)字判斷，必須將統(tǒng)計學(xué)數(shù)值的變化結(jié)合治療疾病后病情改善的臨床意義，做出是否有效的結(jié)論，同時對藥物在相應(yīng)疾病的治療學(xué)上做出定位。,考慮,23,試驗報告中應(yīng)對評價藥物安全、有效性的影響因素有所體現(xiàn)（

12、三）非陽性試驗結(jié)果 →治療無效 →受試者選擇錯誤 →在試驗設(shè)計和/或?qū)嵤┲匈|(zhì)量差 →統(tǒng)計把握度過低,考慮,24,試驗報告中應(yīng)對評價藥物安全、有效性的影響因素有所體現(xiàn)?。ㄋ模┌踩栽u價要點 →數(shù)據(jù)充分（受試者/暴露/相互作用） →所有不良反應(yīng)事件（少見的、嚴(yán)重的、和劑量相關(guān)的） →與對照組比較（安慰劑和活性藥物） →與同類藥物有關(guān)的特定安全性問題 →藥物代謝：肝腎清除率 肝功能不全患者中的

13、研究 P450同功酶系統(tǒng)識別 與其他藥物和食物的相互作用,考慮,25,試驗報告中應(yīng)對評價藥物安全、有效性的影響因素有所體現(xiàn)（五）藥物風(fēng)險/利益比分析 對于一些存在顯著死亡率而且沒有有效治療藥物的疾病（如艾滋病、腫瘤），在風(fēng)險/利益比的分析時應(yīng)以患者所獲利益為主要因素來衡量藥物上市的價值。 對于一些已有有效治療藥物、不嚴(yán)重威脅人類生命的疾病，應(yīng)將患者從本藥物中所獲

14、得的利益和風(fēng)險與已有的有效治療藥物相比，如治療效果相同應(yīng)從盡量減小風(fēng)險的角度出發(fā)來考慮藥物開發(fā)的價值。,考慮,26,說明書相關(guān)內(nèi)容　　　適應(yīng)癥用法用量不良反應(yīng)、禁忌、注意事項等,考慮,27,一、起草背景二、撰寫報告前的考慮三、臨床試驗報告的內(nèi)容四、各期試驗報告格式五、相關(guān)問題說明六、結(jié)語,28,三、臨床試驗報告的內(nèi)容 整體設(shè)計 實施過程 基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和分析方法,2

15、9,（一）首篇（二）基本內(nèi)容（三）附件（四）表格,報告內(nèi)容,30,（一）首篇1.封面2.目錄3.研究摘要4.倫理學(xué)相關(guān)資料5.試驗研究人員6.縮略語,報告內(nèi)容,31,（二）基本內(nèi)容－寫什么1.引言2.試驗?zāi)康?.試驗管理4.試驗設(shè)計5.結(jié)果6.參考文獻,報告內(nèi)容,32,（二）基本內(nèi)容3.試驗管理 *管理結(jié)構(gòu)：研究者、研究機構(gòu)、管理/監(jiān)查/評價人員、試驗機構(gòu)、中心實驗室設(shè)施、C.R.O.組織等 *GCP

16、實施情況：培訓(xùn)、監(jiān)查/稽查、發(fā)生SAE的報告制度、實驗室質(zhì)控、統(tǒng)計/數(shù)據(jù)管理、試驗中發(fā)生的問題及處理措施,報告內(nèi)容,33,基本內(nèi)容4.試驗設(shè)計4.1試驗總體設(shè)計及方案描述4.2試驗設(shè)計及對照組選擇4.3受試者選擇,報告內(nèi)容,34,基本內(nèi)容4.4試驗過程4.5有效性和安全性指標(biāo)4.6數(shù)據(jù)質(zhì)量保證4.7統(tǒng)計方法、樣本量4.8試驗進行中方案的修改4.9期中分析,報告內(nèi)容,35,基本內(nèi)容5.結(jié)果 5.1研究對象 *受試

17、者的描述 *試驗方案的偏離 5.2有效性評價 *療效/效應(yīng)分析數(shù)據(jù)集 *人口學(xué)和其他基線數(shù)據(jù) *依從性,報告內(nèi)容,36,基本內(nèi)容5.2有效性評價 *合并用藥 *療效/效應(yīng)的分析 *有效性小結(jié),報告內(nèi)容,37,基本內(nèi)容5.3安全性評價 *用藥/暴露的程度 *不良事件分析 *與安全性有關(guān)的實驗室檢查、生命體征及體格檢查 *安全性小結(jié)： 重點關(guān)注導(dǎo)致給藥劑量調(diào)整、需給予其他治療、導(dǎo)致停藥、導(dǎo)致死亡的不

18、良事件。說明不良事件對藥物臨床廣泛應(yīng)用時可能的意義。,報告內(nèi)容,38,基本內(nèi)容5.4討論和結(jié)論 結(jié)合試驗結(jié)果、文獻分析臨床意義，說明患者應(yīng)用時需注意的問題以及進一步研究的意義。5.5統(tǒng)計分析報告5.6多中心臨床試驗中各中心的小結(jié)6.參考文獻,報告內(nèi)容,39,（三）附件1.倫理委員會批準(zhǔn)件2.知情同意書3.臨床研究單位情況及資格4.方案、修改及批準(zhǔn)件5.病例報告表6.總隨機表,報告內(nèi)容,40,（三）附件7.試驗

19、用藥物檢驗報告及試制紀(jì)錄（包括安慰劑） 8.對照藥及受試藥（如已有上市）說明書9.藥物批號登記表10.20%受試者樣品的色譜圖復(fù)印件： 標(biāo)準(zhǔn)曲線 QC樣品色譜圖復(fù)印件 個體藥-時曲線,報告內(nèi)容,,41,（三）附件11.嚴(yán)重不良事件、重要不良事件病例報告12.統(tǒng)計分析報告13.多中心臨床試驗的各中心小結(jié)表14.臨床研究主要參考文獻復(fù)印件,報告內(nèi)容,42,（四）樣表1.試驗報告封面研究名稱：

20、 研究編號：受試藥物通用名： 藥品注冊申請人： （蓋章）研究開始日期 : 研究完成日期:主要研究者： （簽名）研究負責(zé)單位： （蓋章）申請人的聯(lián)系人: 聯(lián)系方式(電話、e－mail、通信地址)：報告日期：原始資料保存地點：,報告內(nèi)容,43,

21、（四）樣表2.試驗報告摘要,報告內(nèi)容,44,45,（四）樣表3.多中心臨床試驗的各中心小結(jié)表,報告內(nèi)容,46,47,48,一、起草背景二、撰寫報告前的考慮三、臨床試驗報告的內(nèi)容四、各期試驗報告格式五、相關(guān)問題說明六、結(jié)語,49,四、各期臨床試驗報告的格式--怎樣寫,Ⅰ期臨床試驗Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗生物利用度/生物等效性試驗,50,Ⅰ期臨床試驗　　 耐受性試驗1.首篇　　　　　　　　　　6

22、.對試驗設(shè)計的考慮2.引言　　　　　　　　　　7.受試者選擇3.試驗?zāi)康摹　　　　　　　?.受試藥物4.試驗管理　　　　　　　　9.給藥途徑5.試驗總體設(shè)計及方案描述　10.劑量設(shè)置及確定依據(jù),報告格式,51,Ⅰ期臨床試驗－耐受性試驗11.試驗過程/試驗步驟12.觀察指標(biāo)（癥狀與體征、實驗室檢查、特殊檢查）觀察表13.數(shù)據(jù)質(zhì)量保證 14.統(tǒng)計處理方案 15.試驗進行中的修改,報告格式,52,Ⅰ期臨床試驗－耐受性試驗1

23、6.試驗結(jié)果及分析（受試者一般狀況及分析，各劑量組間可比性分析、各項觀察指標(biāo)的結(jié)果、數(shù)據(jù)處理與分析、發(fā)生的不良事件的觀察及分析）17.結(jié)論18.有關(guān)試驗中特別情況的說明19.主要參考文獻目錄20.附件（1、2、3、4、5、7、9、11、12、14）,報告格式,53,Ⅰ期臨床試驗　　　　臨床藥代動力學(xué)試驗1.首篇　　　　　　　　　　6.對試驗設(shè)計的考慮2.引言　　　　　　　　　　7.受試者選擇3.試驗?zāi)康摹　　　　　　　?

24、.受試藥物4.試驗管理　　　　　　　　9.給藥途徑及確定依據(jù)5.試驗總體設(shè)計及方案描述　10.劑量設(shè)置及確定依據(jù),報告格式,54,Ⅰ期臨床試驗－臨床藥代動力學(xué)試驗11.生物樣本采集（樣本名稱、采集時間、處置方法）及試驗過程12.生物樣本的藥物測定g分析方法的詳細描述及選擇依據(jù)及確證g樣本穩(wěn)定性考察及測定方法的質(zhì)量控制g數(shù)據(jù)質(zhì)量保證,報告格式,55,Ⅰ期臨床試驗－臨床藥代動力學(xué)試驗13.統(tǒng)計處理方案14.試驗進行中的

25、修改15.研究結(jié)果數(shù)據(jù)（20％受試者的樣品色譜圖及隨行質(zhì)控樣品色譜圖、各種生物樣本實測數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計方法及結(jié)果、藥代動力學(xué)參數(shù)、藥—時曲線）,報告格式,56,Ⅰ期臨床試驗－臨床藥代動力學(xué)試驗16.發(fā)生的不良事件的觀察及分析（包括實驗室檢查結(jié)果）17.結(jié)果分析與評價（應(yīng)包括不良反應(yīng)觀察）18.結(jié)論19.有關(guān)試驗中特別情況的說明20.主要參考文獻21.附件（1、2、3、4、5、7、9、10、11、12、14）,報告格式

26、,57,Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗1.首篇　　　　　　　　　　2.引言　　　　　　　　　　3.試驗?zāi)康摹　　　　　　　?.試驗管理,報告格式,58,Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗5.試驗設(shè)計及試驗過程g試驗總體設(shè)計及方案描述　　　 g給藥方案及確定依據(jù)g對試驗設(shè)計及對照組選擇的考慮 g試驗步驟g適應(yīng)癥范圍及確定依據(jù)　　　　 g觀察指標(biāo)與觀察時間g受試者選擇　　　　　　　　　 g療效評定標(biāo)準(zhǔn)g分組方法　　　　　　　　　　 g數(shù)據(jù)質(zhì)量保證g試

27、驗藥物　　　　　　　　　　 g統(tǒng)計處理方案　　　　　　　　　　　g試驗進行中的修改和中期分析,報告格式,59,Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗　6.試驗結(jié)果 g受試者分配、脫落及剔除情況描述 g試驗方案的偏離 g受試者人口學(xué)、基線情況及可比性分析 g依從性分析,報告格式,60,Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗　6.試驗結(jié)果 g合并用藥結(jié)果及分析 g療效分析（主要和次要療效結(jié)果及分析、療效評定）和療效小結(jié) g安全性分析（用藥程度分析、全部不良事件的描

28、述和分析、嚴(yán)重和重要不良事件的描述和分析、與安全性有關(guān)的實驗室檢查、生命體征和體格檢查結(jié)果分析）和安全性小結(jié),報告格式,61,Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗7.試驗的討論和結(jié)論8.有關(guān)試驗中特別情況的說明9.臨床參加單位的各中心的小結(jié)10.主要參考文獻目錄11.附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14）,報告格式,62,生物利用度/生物等效性試驗1.首篇　　　　　　　　　　6.對試驗設(shè)計及參比藥選擇2.引言　　　

29、　　　　　　　的考慮3.試驗?zāi)康摹　　　　　　　?.受試者選擇4.試驗管理　　　　　　　　8.試驗藥物5.試驗總體設(shè)計及方案描述　9.給藥途徑及確定依據(jù)　　　　　　　　　　　　　10.劑量及確定依據(jù),報告格式,63,生物利用度/生物等效性試驗11.生物樣本采集（樣本名稱、采集時間、處置方法）及試驗過程12.生物樣本的藥物測定測定方法（儀器、試劑）及確證（最低定量限、特異性、精密度、準(zhǔn)確度、回收率、標(biāo)準(zhǔn)曲線等）樣本穩(wěn)定性考

30、察測定方法的質(zhì)量控制,報告格式,64,生物利用度/生物等效性試驗13.數(shù)據(jù)質(zhì)量保證 14.試驗進行中的修改和分析　　15.研究結(jié)果數(shù)據(jù)色譜圖，血藥濃度— 時間曲線，實測數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計方法和結(jié)果，藥代動力學(xué)參數(shù),報告格式,65,生物利用度/生物等效性試驗16.生物等效性評價17.發(fā)生的不良事件的觀察及分析（包括實驗室檢查結(jié)果）18.有關(guān)試驗中特別情況的說明19.主要參考文獻20.附件（1、2、3、4、5、6、7、

31、8、9、10、11、12、14）,報告格式,66,一、起草背景二、撰寫報告前的考慮三、臨床試驗報告的內(nèi)容四、各期試驗報告格式五、相關(guān)問題說明六、結(jié)語,67,五、相關(guān)問題說明（一）首篇（二）全分析集、符合方案集（三）3、4、5類新藥隨機對照臨床試驗的報告格式與內(nèi)容（四）嚴(yán)重不良事件及重要不良事件（五）替代指標(biāo),68,（一）首篇　　　　　　研究藥物、研究類型、編號、　　　　　　　　　　　研究單位、研究者、研究時間　臨

32、床試驗的背景內(nèi)容　申請人情況　　　　　　　　　　　倫理學(xué)資料（批件、知情同意書）　　　　　　　　　　　縮略語　　　　　　　　　　　目錄　試驗的摘要性總結(jié)　　　　　　　　　　　　研究摘要,相關(guān)問題說明,,,69,（二）全分析集(FAS)、符合方案集(PPS) a全分析集：盡可能按意向性治療原則的理想的病例集。 a符合方案集：又稱有效病例、有效樣本、可評價樣本。,相關(guān)問題說明,70,（三） 3、4、5類新藥隨機對照臨床試驗的

33、報告格式與內(nèi)容a試驗性質(zhì)：多為驗證性臨床試驗　　　　　　　　　　　　　　　　a參照Ⅱ /III期臨床試驗報告的格式和內(nèi)容,相關(guān)問題說明,71,（四）嚴(yán)重不良事件及重要不良事件a嚴(yán)重不良事件： 在任何劑量時發(fā)生的不可預(yù)見的臨床事件：死亡、危及生命、需要住院治療、延長目前住院治療時間、導(dǎo)致持續(xù)或顯著的功能喪失、導(dǎo)致先天性畸形或出生缺陷。a重要不良事件：主要研究者認為需要報告的重要不良事件。,相關(guān)問題說明,72,（五）替代指標(biāo)