醫(yī)學(xué)微生物第章肝炎病毒

1、肝炎病毒是指以侵害肝臟為主，并引起病毒性肝炎的病原體。目前公認(rèn)的人類(lèi)肝炎病毒：甲型肝炎病毒（HAV)乙型肝炎病毒（HBV)丙型肝炎病毒 (HCV)丁型肝炎病毒 (HDV) 戊型肝炎病毒（HEV）肝炎相關(guān)病毒（HGV、TTV）,甲型肝炎病毒（HAV）乙型肝炎病毒（ HBV ）丙型肝炎病毒（HCV）丁型肝炎病毒（ HDV ）戊型肝炎病毒（ HEV ）,消化道傳播， 急性肝炎，不轉(zhuǎn)為慢性及攜帶者,血行傳播，急慢

2、性肝炎，并與肝硬化、肝癌相關(guān),缺陷病毒， HBV為其輔助病毒,,,,,,各型肝炎病毒比較,第一節(jié) 甲型肝炎病毒（HAV）,是甲型肝炎的病原體，屬于小RNA病毒科的嗜肝病毒屬。每年約有140萬(wàn)人患有甲肝。,一、生物學(xué)性狀,㈠形態(tài)結(jié)構(gòu)：球形 包膜：無(wú) 衣殼：呈20面立體對(duì)稱(chēng) 核酸：?jiǎn)喂烧淩NA(+ssRNA)㈡血清型 迄今在世界各地分離到的HAV屬同一個(gè)血清型 HAV抗原單一性和穩(wěn)定性 利于疫苗研制和抗HA

3、V感染的免疫預(yù)防,,㈢抵抗力,實(shí)驗(yàn)表明，帶殼毛蚶就是煮上45min，也不能完全殺滅甲肝V.,傳染源：病人及隱性感染者 潛伏期15～50 d（平均30 d） （潛伏末期傳染性最強(qiáng)） 甲肝的慢性患者和病毒攜帶者未見(jiàn)報(bào)道 傳播途徑：主要通過(guò)糞一口途徑 日常生活接觸 水生

4、貝類(lèi)如毛蚶等是甲肝暴發(fā)流行的主要傳播方式,二、致病性與免疫性,HAV的致病性,糞－口途徑傳播,口咽部或唾液腺中早期增殖,腸道與局部淋巴結(jié)中大量增殖,入血并形成病毒血癥,肝臟為最終靶器官（病毒直接損傷或免疫病理作用）,通過(guò)膽汁隨糞便排出體外,,,,,,,臨床表現(xiàn)主要見(jiàn)于兒童、青少年，多為隱性感染潛伏期：15-50天（30天）臨床類(lèi)型：,免疫力：較牢固,甲型肝炎的臨床特征 肝脾腫大 黃疸 轉(zhuǎn)氨酶升高 血膽

5、紅素升高 惡心、嘔吐、食欲減退、發(fā)熱、厭油一般為自限性疾病，預(yù)后良好，不發(fā)展成慢性肝炎和慢性攜帶者。,HAV-IgM檢測(cè)： 早期、快速診斷最可靠的血清學(xué)指標(biāo) HAV-IgG檢測(cè)： 主要用于了解既往感染史、疫苗免疫 效果評(píng)價(jià)或流行病學(xué)調(diào)查,防治原則,一般預(yù)防 加強(qiáng)糞便管理 保護(hù)水源 搞好飲食衛(wèi)生 衛(wèi)生宣傳 切斷糞-口途徑甲肝預(yù)后良好，一般3

6、m內(nèi)恢復(fù)健康。人工自動(dòng)免疫：甲型肝炎減毒活疫苗人工被動(dòng)免疫：人血清丙種球蛋白或胎盤(pán)球蛋白有應(yīng)急預(yù)防效果。在接觸感染后1－2W內(nèi)，i.m.丙球（劑量：16％溶液0.05～0.1ml/kg體重）可完全防止發(fā)病,乙型肝炎病毒（HBV）,屬于嗜肝DNA病毒科。,我國(guó)為高流行區(qū) 感染率 10% HBsAg攜帶率 8%～10% 慢性乙肝病人 1000萬(wàn)80%原發(fā)性肝癌與HBV慢性感染有

7、關(guān)乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）屬嗜肝DNA病毒科 HBV是乙型肝炎病原體，主要經(jīng)輸血、注射、性行為和母嬰傳播。起病徐緩，部分患者可轉(zhuǎn)為慢性，少數(shù)還可導(dǎo)致肝硬化和肝癌。,①小球形顆粒，直徑22nm，HBsAg；　?、诠苄晤w粒，直徑22nm，長(zhǎng)度在50～700nm之間，HBsAg ；　　③大球形顆粒，即Dane顆粒，直徑42nm。,一、生物學(xué)性狀,形態(tài)與結(jié)構(gòu),大球形顆粒,即Dane顆粒，為完整的乙型肝炎

8、病毒顆粒，有感染性，直徑為42nm，具有雙層衣殼結(jié)構(gòu)。,（HBcAg）,直徑22nm，主要成分為HBsAg，不含DNA和DNA多聚酶，是病毒多余的衣殼成分，不具傳染性。,小球形顆粒,直徑22nm，長(zhǎng)100～700nm，是一串聚合起來(lái)的小球形顆粒，也具有HBsAg的抗原性。,管形顆粒,抗原組成,（1）表面抗原（HBsAg）存在于小球形顆粒、管形顆粒及Dane顆粒的外衣殼上，分子量約為25KD，有多種亞型，由S基因編碼。具有免疫原性，是

9、制備疫苗的主要成分，可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗－HBs。HBsAg是HBV感染的主要指標(biāo)，但血清中出現(xiàn)抗－HBs被認(rèn)為是乙型肝炎恢復(fù)的標(biāo)志。根據(jù)HBsAg抗原性差異，HBV可分為adr、adw、ayr、 ayw 等4種血清型。血清型分布有明顯的地區(qū)差異，并與種族有關(guān)。如歐美主要是adr型，為A基因型；我國(guó)以adr、ayw為多見(jiàn)。,PreS1和PreS2：,具有吸附于肝細(xì)胞表面的決定簇，可以使HBV吸附于肝細(xì)胞表面，有利于病毒侵入細(xì)胞內(nèi)。常在感

10、染早期出現(xiàn)，1個(gè)月左右消失，若持續(xù)存在表示乙型肝炎已轉(zhuǎn)為慢性?？? PreS1和抗- PreS2能阻止HBV侵入肝細(xì)胞，若乙型肝炎病人血清中出現(xiàn)此類(lèi)抗體提示病情好轉(zhuǎn)。,(2) HBeAg(e抗原）游離存在于血中與病毒的復(fù)制成正比是病毒復(fù)制的指標(biāo)之一抗HBe具有免疫保護(hù)作用,檢出表示HBV在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制、傳染性大可刺激產(chǎn)生HBeAb，檢出表示HBV復(fù)制減弱，傳染性小，病情好轉(zhuǎn),(3) HBcAg（核心抗原）存在于病毒的核心及

11、被感染的肝細(xì)胞表面一般不游離于血循環(huán)中具有很強(qiáng)的抗原性抗HBc沒(méi)有免疫保護(hù)作用抗HBc-IgM是病毒復(fù)制的指標(biāo)具有T細(xì)胞表位，可刺激產(chǎn)生細(xì)胞免疫反應(yīng),動(dòng)物模型與細(xì)胞培養(yǎng)動(dòng)物模型——黑猩猩細(xì)胞培養(yǎng)——不成功。常采用細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)作為病毒DNA轉(zhuǎn)染系統(tǒng)。其他嗜肝DNA病毒感染的動(dòng)物模型。,嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒科 人HBV、土撥鼠肝炎病毒、地松鼠肝炎病毒禽嗜肝DNA病毒屬 鴨乙型肝炎病

12、毒、蒼鷺肝炎病毒,抵抗力,強(qiáng)，對(duì)低溫、干燥、紫外線均有耐受性不能被70%乙醇滅活,致病性與免疫性,傳染源病人——潛伏期，急性期，慢性活動(dòng)期 無(wú)癥狀攜帶者——更危險(xiǎn)傳播途徑1.經(jīng)血或血制品傳播2.母嬰傳播（垂直感染，經(jīng)產(chǎn)道，哺乳）3. 接觸傳播（密切接觸，性傳播）,3、致病機(jī)制 乙型肝炎的臨床表現(xiàn)呈多樣性，可表現(xiàn)為無(wú)癥狀病毒攜帶者、急性肝炎、慢性肝炎及重癥肝炎等。 HBV的致病機(jī)制，除了HBV對(duì)肝細(xì)胞直接

13、損害外，還可通過(guò)宿主的免疫應(yīng)答引起肝細(xì)胞的病理改變的臨床表現(xiàn)。 1.細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)；2.免疫復(fù)合物引起的損傷；3.自身免疫反應(yīng)；,免疫病理?yè)p傷,細(xì)胞免疫介導(dǎo)的免疫損傷：引起肝臟損傷，細(xì)胞免疫應(yīng)答的強(qiáng)弱程度決定肝細(xì)胞的損傷程度，而出現(xiàn)不同的臨床類(lèi)型:急性肝炎、重癥肝炎、慢性肝炎、無(wú)癥狀攜帶者。免疫復(fù)合物性的免疫損傷：重癥肝炎和腎小球腎炎、關(guān)節(jié)炎等肝外損傷；自身免疫反應(yīng)的免疫損傷：肝細(xì)胞表面肝特異性脂蛋白暴露，誘發(fā)自身抗體，直

14、接或間接損傷肝細(xì)胞；病毒變異：逃逸免疫或出現(xiàn)重癥肝炎。,HBV與原發(fā)性肝癌的關(guān)系1.HBV患者及攜帶者肝癌發(fā)生率比未感染人群高217倍2.肝癌患者HBV感染標(biāo)志比自然人群高3.HBV-DNA與肝癌細(xì)胞DNA分子雜交（+）4.土撥鼠試驗(yàn)出生即感染肝炎病毒——3年100%肝癌未感染者——無(wú)一只發(fā)生,微生物檢查法,HBV DNA檢測(cè)是病毒存在和復(fù)制最可靠指標(biāo)，可用定量PCR檢測(cè)。HBV抗原-抗體檢測(cè)（兩對(duì)半）及結(jié)果分析

15、 兩對(duì)半：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc。 常用方法：ELISA,HBV抗原、抗體檢測(cè)結(jié)果的臨床分析,兩對(duì)半檢測(cè)的用途或?qū)嶋H意義：,HBV感染的實(shí)驗(yàn)室診斷判斷病程和預(yù)后判斷治療效果判斷乙肝疫苗接種效果篩選獻(xiàn)血員流行病學(xué)調(diào)查,防治原則,一般預(yù)防——切斷傳染源加強(qiáng)血液及血制品的管理，輸血員篩選，禁止靜脈吸毒，防止其他經(jīng)血液途徑傳播HBV；加強(qiáng)婚前檢查及性教育，防止性傳播乙型肝炎；防

16、止醫(yī)院內(nèi)傳播（一次性注射器）。,,特異預(yù)防主動(dòng)——乙肝疫苗被動(dòng)——抗HBs-IgG,新生兒（出生0、1、6個(gè)月各注射一次。）易感嬰幼兒及兒童高危人群婚前檢查配偶的HBsAg陽(yáng)性者。,,治療：常用抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑和中草藥。,丙型肝炎病毒（HCV）,曾被稱(chēng)為腸道外傳播的非甲非乙型肝炎（PT-NANB），1989年命名為HCV,生物學(xué)性狀,HCV呈球形，50nm，單正鏈RNA，有包膜,HCV, EM,,黑猩猩為唯一易感動(dòng)物，

17、細(xì)胞培養(yǎng)不成功包膜蛋白抗原性易快速變異，造成免疫逃逸，病毒持續(xù)存在，為感染易于慢性化的主要原因,致病性與免疫性,傳染源及傳播途徑與乙肝相似，但潛伏期短5-10周主要經(jīng)血液及血制品傳播，多見(jiàn)于輸血后肝炎（80-90%）臨床類(lèi)型輕重不一（急性、慢性、攜帶者）感染極易慢性化（>90% ）、肝硬化（20%）、肝癌（歐美50-70% ，我國(guó)10%）免疫力不牢固，疫苗制備困難,致病機(jī)制 病毒的直接致病作用 病毒在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制

18、，直接損傷肝細(xì)胞 免疫病理作用 特異性CTL對(duì)肝細(xì)胞的殺傷作用,1.RT-PCR、熒光定量PCR技術(shù)檢測(cè)病毒RNA 用于丙型肝炎的快速診斷 2.ELISA法檢測(cè)特異性抗體 用于丙型肝炎的診斷、篩選獻(xiàn)血員和流行病學(xué)調(diào)查,微生物學(xué)檢查法,缺乏有效疫苗 缺乏特效藥物 最常用的藥物 IFN-α 主要預(yù)防措施 篩選供血員、控制血制品、禁止靜脈吸毒、避免不正當(dāng)性行為、防止醫(yī)源性傳播。

19、,,防治原則,丁型肝炎病毒（hepatitis D virus, HDV）,形態(tài)與結(jié)構(gòu)：HDV為缺陷RNA病毒球形，直徑35～37nm，有包膜病毒顆粒內(nèi)部由HDV RNA和丁型肝炎病毒抗原（HDAg）組成,生物學(xué)性狀,傳染源：感染HBV/HDV的患者，特別是慢性感染者傳播途徑： 與乙型肝炎相同，主要經(jīng)輸血或注射傳播HDV感染的臨床類(lèi)型： 可表現(xiàn)為急性、慢性肝炎或無(wú)癥狀攜帶者,致病性與免疫性,感染方式： 有聯(lián)

20、合感染或重疊感染兩種方式聯(lián)合感染：HBV和HDV同時(shí)感染重疊感染：HBV感染者再發(fā)生HDV感染，導(dǎo)致原有的乙型肝炎病情加重與惡化,致病機(jī)制 可能與病毒對(duì)肝細(xì)胞的直接損傷作用和機(jī)體的免疫病理反應(yīng)有關(guān),1.檢測(cè)HDAg：檢測(cè)血清或肝細(xì)胞內(nèi)HDAg 檢出HDAg是HDV感染的可靠證據(jù)， 也是HDV感染活動(dòng)的指標(biāo)2.血清中抗HDV檢測(cè) 是目前診斷HDV感染的常規(guī)方法 檢出抗-HD

21、 IgM有早期診斷價(jià)值 抗-HD IgG 持續(xù)高效價(jià)是慢性HDV感染的指標(biāo),微生物學(xué)檢查法,防治原則,與乙型肝炎相同。接種乙肝疫苗可預(yù)防丁型肝炎。,戊型肝炎病毒（hepatitis E virus, HEV）,生物學(xué)性狀,形態(tài)與結(jié)構(gòu)： 病毒體呈球狀，無(wú)包膜 直徑32～34 nm 表面有鋸齒狀刻缺和突起,抵抗力：HEV對(duì)高鹽、氯化銫、氯仿等敏感在-70～8℃條件下易裂解在液氮中保存穩(wěn)定培養(yǎng)特性：HEV

22、體外培養(yǎng)困難可感染食蟹猴、非洲綠猴、獼猴、黑猩猩及乳豬等多種動(dòng)物,傳染源：潛伏期末及急性期病人 傳播途徑：糞-口傳播易感人群：青壯年潛伏期：10～60天，平均40天,致病性與免疫性,致病機(jī)制：病毒經(jīng)胃腸道進(jìn)入血流，在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，然后釋放到血液和膽汁中，經(jīng)糞便排出體外。HEV通過(guò)對(duì)肝細(xì)胞的直接損傷和免疫病理作用引起肝細(xì)胞的炎癥或壞死。,臨床類(lèi)型：表現(xiàn)為急性肝炎或重癥肝炎不發(fā)展為慢性肝炎,電鏡或免疫電鏡技術(shù)檢測(cè)患者

23、糞便中的HEV顆粒 RT-PCR法檢測(cè)糞便或膽汁中的HEV RNA 用ELISA法檢查血清中的抗HEV IgM或IgG,微生物學(xué)檢查法,一般性預(yù)防原則與甲型肝炎相同： 保護(hù)水源，做好糞便管理；加強(qiáng)食品衛(wèi)生管理，注意個(gè)人和環(huán)境衛(wèi)生。無(wú)有效疫苗無(wú)特效藥物,防治原則,,庚型肝炎病毒（HGV） 1995年，美國(guó)科學(xué)家先后從輸血后非甲～戊型肝炎病人血清中獲得的兩株肝炎相關(guān)病毒核苷酸序列，分別命名為GB病毒-C和庚型肝炎病

24、毒（Hepatitis G virus, HGV）。后來(lái)發(fā)現(xiàn)二者是同一種病毒的不同分離株。由于至今尚未正式命名，故有HGV、GBV-C及GBV-C/HGV之稱(chēng)。,傳染源：主要是庚型肝炎病毒感染者或病毒攜帶者。靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物雖可感染該病毒，但其自然感染情況及其作為傳染源的意義尚不清楚。 傳播途徑：經(jīng)血或腸道外傳播。受血者、靜脈內(nèi)毒癮者、接觸血液的醫(yī)務(wù)人員等感染率高。此外，也可經(jīng)母嬰傳播、性傳播。 HGV多為持續(xù)感染。由于傳播途