crrt治療與抗菌藥物應(yīng)用。

1、CRRT治療與抗菌藥物應(yīng)用,關(guān)廣聚山東大學(xué)第二醫(yī)院,前　言,連續(xù)性血液凈化(CRRT)近年來廣泛應(yīng)用于腎臟疾病和非腎臟疾病領(lǐng)域，是多種危重病癥救治所必需的一項(xiàng)治療技術(shù)。危重患者在接受CRRT治療時(shí)，抗菌藥物的規(guī)范應(yīng)用相當(dāng)重要。因在危重患者接受CRRT治療時(shí)，藥物應(yīng)用不僅要根據(jù)患者體內(nèi)藥物代謝情況變化及殘余腎功能調(diào)整，而且同時(shí)需考慮CRRT治療對(duì)藥物的清除作用，從而保證藥物療效，達(dá)到滿意的治療效果。,主要內(nèi)容,影響抗菌藥物療效的因素

2、CRRT治療患者使用抗菌藥物的劑量建議,影響抗菌藥物療效的因素,一 藥物相關(guān)因素 二 物理因素三 患者相關(guān)因素,一、藥物相關(guān)因素,最重要的是藥物的理化特性 蛋白結(jié)合率分子量分布容積水溶性或脂溶性藥物電荷藥物代謝途徑藥物篩選系數(shù),一、藥物相關(guān)因素：蛋白結(jié)合率,藥物的蛋白結(jié)合率越高，越不易被CRRT清除。機(jī)體諸多的因素可影響藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合，理論數(shù)值可能與實(shí)際情況有一定差異。危重病患者常

3、伴有低白蛋白血癥，導(dǎo)致藥物游離百分率增高。游離的藥物具有生物活性并可以被濾過清除。,一、藥物相關(guān)因素：分子量,CRRT治療時(shí)溶質(zhì)清除以對(duì)流為主。對(duì)流是指流體內(nèi)部的分子運(yùn)動(dòng)，是熱傳和質(zhì)傳的主要模式之一。藥物的清除與超濾率（UFR）成正相關(guān)，與分子質(zhì)量大小關(guān)系較小。多數(shù)藥物的分子小于5000D（道爾頓）,分子量越小的藥物清除率越高。采用高通透性膜的CRRT治療方式有充足的藥物清除時(shí)間，膜孔徑大，因此藥物分子量大小對(duì)藥物清除的影響可以忽

4、略不計(jì)。,一、藥物相關(guān)因素：分布容積（Vd）,Vd(L/kg)=藥物劑量(mg/kg)/藥物血漿濃度(mg/L)。表觀分布容積(Vd)與CRRT治療清除成反比。Vd代表藥物在體內(nèi)組織分布的廣泛程度。Vd高代表藥物組織結(jié)合率高，清除率就低。 Vd在急性腎損傷或危重患者中可發(fā)生變化。CRRT治療持續(xù)緩慢地清除高Vd藥物，此過程中藥物可從組織到血漿進(jìn)行重分布，其在血漿濃度的改變很小，故分布容積對(duì)CRRT治療時(shí)的藥物清除影響較小。,,CR

5、RT治療主要對(duì)水溶性藥物產(chǎn)生影響，對(duì)脂溶性藥物，因其可以通過非腎臟途徑代謝清除，影響相對(duì)較小。這一原則也有例外，如頭孢曲松，雖為水溶性，但主要通過膽系排泄， CRRT治療對(duì)其影響很小，再如左氧氟沙星和環(huán)丙沙星同為脂溶性，但其腎排泄率大于70%， CRRT治療可達(dá)到正常腎臟的清除效率。,一、藥物相關(guān)因素：水溶性或脂溶性,一、藥物相關(guān)因素：藥物電荷,帶負(fù)電荷的藥物容易被清除，而帶正電荷的藥物則較難清除。濾過膜材料自身攜帶負(fù)電荷（血仿膜

6、帶正電荷），帶正電荷的藥物濾過減少，而帶負(fù)電荷的藥物濾過率增加。如慶大霉素，蛋白結(jié)合率低、Vd小、分子質(zhì)量小，CRRT治療時(shí)似乎容易被清除，但結(jié)果恰恰相反。其主要原因可能與慶大霉素帶正電荷有關(guān)。,一、藥物相關(guān)因素：藥物代謝途徑,代謝途徑：是影響藥物清除（通常為腎臟清除、腎外器官清除和體外清除的總和）的關(guān)鍵。急性腎衰竭（ARF）患者中，CRRT治療主要影響通過腎小球?yàn)V過清除的藥物。腎功能正常并接受CRRT治療的患者可能需增加藥量以達(dá)

7、到理想的血藥濃度。若藥物的體外清除率占總清除率的25％～30％以上時(shí)，說明體外清除對(duì)藥物的清除影響較大，CRRT治療時(shí)必須調(diào)整藥物劑量。,藥物篩選系數(shù)是指濾出液的藥物濃度/血漿藥物濃度，用于評(píng)價(jià)血漿中未結(jié)合的藥物百分?jǐn)?shù)，主要與蛋白結(jié)合率相關(guān)。篩選系數(shù)越接近1，表示藥物可通過濾過膜幾乎完全濾出。,一、藥物相關(guān)因素：藥物篩選系數(shù),CRRT方式濾器液流速,二、物理因素,二、物理因素： CRRT方式,藥物的濾過效率：CVVHDF

8、> CVVHD > CVVH連續(xù)性靜-靜脈血液透析濾過（CVVHDF）連續(xù)性靜-靜脈血液透析（CVVHD）連續(xù)性靜-靜脈血液濾過（CVVH）,濾器膜的孔徑、超濾系數(shù)、表面積及吸附能力是影響藥物清除的幾個(gè)主要因素。超濾系數(shù)高及孔徑大的膜可通過對(duì)流方式清除更多分子量較大的藥物。,二、物理因素： 濾器,濾器膜面積越大，清除越多。膜的吸附能力也會(huì)影響藥物的清除，容易被膜吸附的物質(zhì)(如：氨基糖苷類抗生素、微球蛋白和腫瘤壞死

9、因子)，CRRT時(shí)清除明顯增多。不同的膜吸附能力不同，聚丙烯腈膜的吸附能力較強(qiáng)，尤其是對(duì)于氨基糖苷類和喹諾酮類抗生素有很強(qiáng)的吸附能力。,二、物理因素： 濾器,血流速度越快，藥物越易接觸透析膜進(jìn)入透析液中，藥物從血液中移出越快透析液流速越快，藥物從透析液中移出越快，維持了彌散所需梯度，藥物從血液中移出越快置換液流速越快，藥物從血液中移出越快,二、物理因素：液流速,三 、患者相關(guān)因素,患者自身情況患者自身多種因素可改變血漿蛋白結(jié)合率

10、，如PH值，肝素治療，高膽紅素血癥，游離脂肪酸濃度，低蛋白血癥，尿毒癥代謝產(chǎn)物等均可影響蛋白結(jié)合率?；颊卟煌募膊∫矔?huì)改變藥物的Vd、篩選系數(shù)、超濾率等。,抗菌藥物的劑量建議,一 CRRT治療時(shí)藥物清除的評(píng)估二 CRRT治療時(shí)藥物劑量調(diào)整,一、CRRT治療時(shí)藥物清除的評(píng)估,結(jié)合患者的器官功能狀態(tài)、疾病種類、CRRT治療的方式等因素來綜合判斷。在評(píng)估CRRT治療時(shí)藥物清除時(shí)要注意：（1）清除率不可能超過血流量（2）藥物以彌散方

11、式清除的清除率不超過透析液流量 （3）藥物以對(duì)流方式清除的清除率不超過超濾率（UFR）。,一、CRRT治療時(shí)藥物清除的評(píng)估,在采用后稀釋法血濾時(shí)，藥物以對(duì)流清除為主。藥物清除率=超濾率×(1-蛋白結(jié)合率)在采用前稀釋法血濾時(shí)，藥物清除率=超濾率×(1-蛋白結(jié)合率)×血流量/(血流量＋置換液量)；須補(bǔ)充藥物的劑量＝差異濃度(需達(dá)到藥物濃度-實(shí)測(cè)濃度)×Vd×體重，此法需實(shí)際測(cè)定藥物濃度

12、。,二、CRRT治療時(shí)藥物劑量調(diào)整,通過監(jiān)測(cè)血藥濃度，最好是組織血藥濃度，指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整，是最合理的給藥方案。推薦的抗感染藥物濃度與其MIC(最小抑菌濃度)的 范圍上限相關(guān)。在達(dá)到最小毒性劑量的同時(shí)保持必要的血藥濃度是合理用藥的目標(biāo)。,二、CRRT治療時(shí)藥物劑量調(diào)整,負(fù)荷劑量不需調(diào)整藥物的負(fù)荷劑量主要取決于藥物的Vd。Vd小，藥物排泄快，體內(nèi)存留時(shí)間短； Vd大，藥物排泄慢，存留時(shí)間長(zhǎng)，不易在CRRT治療中清除。Vd大的

13、脂溶性藥物廣泛分布在組織內(nèi)，即使CRRT對(duì)其清除率為100% ，也只清除了體內(nèi)總藥量的很小一部分。對(duì)重癥患者，有必要增大藥物的初始負(fù)荷劑量。因?yàn)樗幬颲d易受全身體液量、組織灌注、蛋白結(jié)合、脂溶性、 pH值等因素的影響。,二、CRRT治療時(shí)藥物劑量調(diào)整,維持劑量的調(diào)整，要根據(jù)抗感染藥物的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）調(diào)整藥物劑量。腎功能不全時(shí)，以腎臟清除為主的藥物在給予維持量時(shí)，應(yīng)根據(jù)腎臟對(duì)藥物清除的減少進(jìn)行調(diào)整。,二、CRRT治療

14、時(shí)藥物劑量調(diào)整,藥物劑量調(diào)整可以通過改變給藥劑量或給藥間隔腎臟對(duì)藥物的清除能否被體外清除代償，取決于 體外清除占整體清除的分?jǐn)?shù)（FrEc），若FrEc超 過0.25-0.30，必須調(diào)整劑量。,二、CRRT治療時(shí)藥物劑量調(diào)整,β-內(nèi)酰胺類抗生素(如青霉素類和頭孢菌素類)的抗菌作用與其血藥濃度持續(xù)大于MIC有關(guān)，因此在進(jìn)行CRRT治療時(shí)可不改變其單次投藥劑量，而縮短用藥間隔。計(jì)算公式如下：投藥間隔(CRRT) =投藥

15、間隔(腎衰無尿時(shí))×體內(nèi)藥物清除率/(體內(nèi)藥物清除率+體外循環(huán)藥物清除率),二、CRRT治療時(shí)藥物劑量調(diào)整,氨基糖甙類抗生素的殺菌機(jī)制主要與其峰濃度有關(guān)，因此在進(jìn)行CRRT治療時(shí)可以增加用藥的單次劑量以達(dá)到較高的峰濃度，隨后CRRT降低藥物濃度至谷值以減輕其副作用，用藥間隔不變。計(jì)算公式如下：?jiǎn)未斡盟巹┝?CRRT)=藥物劑量(腎衰無尿時(shí)) ×[1+體外循環(huán)清除率/(體內(nèi)藥物清除率×2用藥間隔/半衰期)]