小兒膿毒癥抗菌藥物治療概要

1、全國基層醫(yī)療機構抗菌藥物合理應用小兒膿毒癥抗菌藥物治療 培訓項目,中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院兒科 劉春峰,膿毒癥（Sepsis）-對人類的挑戰(zhàn),全世界：每1000人有3人發(fā)生嚴重膿毒癥和感染性休克；每天約1400人死于膿毒癥；在過去10年中嚴重感染的發(fā)生率增加了91.3%（每年1.5%-8.0%↑）；嚴重膿毒癥病死率30%-70%美國：年發(fā)生率:750,000 例 ；2.26例/100出院病人；51.1% 接受ICU監(jiān)護治療

2、；病死率:28%，第10位致死原因，每小時25人死于嚴重感染或感染性休克 我國：每年患者超過300-400萬，死亡超過100萬,感染的增加趨勢,未來10年內感染將有增加的趨勢人口老齡化、早產兒的增加存活、器官功能支持的進步使危重患者存活增加；感染認識及診斷的提高；免疫損害人群的增加：AIDS病、腫瘤、化療、器官移植等；有創(chuàng)操作 (ventilators, catheters, prostheses)細菌耐藥（構成不恰當治療的

3、重要原因）,The epidemiology of severe sepsis in children in the United States. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:695–701,膿毒癥增加的趨勢,預計到2050年,美國人口增加約30%,但全身性感染患者數將增加1倍以上,*Angus DC. Crit Care Med. 2001,目前,兒童膿毒癥,美國:年發(fā)病率0.56/1000

4、（1995年，嬰兒5.6/1000)住院的重癥膿毒癥病死率為10.3%.全國6.2/10萬兒童死于膿毒癥,嬰兒第四位死因，兒童第二位死因意大利（15家PICU,2008) ：PICU中7.9%膿毒癥，1.6%嚴重膿毒癥，病死率17.7%，2.1%膿毒性休克，病死率56.8%世界范圍內，每年有1600萬新生兒死于感染，其中發(fā)展中國家占60%，多由于傳染性疾病所致 The World Health Repo

5、rt 2004: Changing History. Geneva, Switzerland, World Health Organization, 2004,兒童膿毒癥,我國沒有兒童膿毒癥發(fā)病率調查，但根據統(tǒng)計，5歲以下兒童疾病構成中，80%是感染性疾病，其中1/3的死亡由感染引起，大多數死于細菌感染估計我國死于肺炎小兒約14萬/年2004年（25家PICU): ARDS調查，105例，原發(fā)病肺炎56%，其次是膿毒癥28%, 病死

6、率61%,重癥感染的發(fā)病過程,,,中心溫度>38.5℃或同年齡組正常值2個標準差以上（無外界刺激、慢性藥物或疼痛刺激），或不可解釋的持續(xù)性增快超過0.5-4.0h，或各年齡組正常值2個標準差以上；或因急性病程需機械通氣（無神經肌肉疾病，也與全身麻醉無關）；白細胞計數升高或下降（非繼發(fā)于化療的白細胞減少癥）；或未成熟嗜中性粒細胞>10% 兩項以上診斷(必須一項體溫或白細胞異常),Pediatr Crit Care Med

7、.2005,6:2-8,兒童SIRS新標準（2005）,抗生素的作用-阻斷進展,,,,,感染(Infection),,,,抗生素在膿毒癥治療中的作用,Kreger BE et al. Am J Med 1980;68:332-43.Meehan TP et al. JAMA 1997;278:2080-4.Opal SM et al. Crit Care Med 1997;25:1115-24.Pittet D et al. Am

8、 J Respir Crit Care Med 1996;153:684-93.Simon D et al. Crit Care Clin 2000;16:215-31.,Courtesy of the National Initiative in Sepsis Education. Copyright © 2002 Thomson Advanced Therapeutics Communications? (ATC) a

9、nd Vanderbilt University School of Medicine. All rights reserved.,預后：阻斷病情的進展,感染(infection),激活炎癥/凝血系統(tǒng)(sepsis),,,不適當抗生素治療：抗生素未能有效抑制病原（未覆蓋或耐藥或未到達靶器官）治療時機過晚感染并未得到有效控制,Kreger BE et al. Am J Med 1980;68:332-43.Meehan TP

10、et al. JAMA 1997;278:2080-4.Opal SM et al. Crit Care Med 1997;25:1115-24.Pittet D et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:684-93.Simon D et al. Crit Care Clin 2000;16:215-31.,Courtesy of the National Initiative in S

11、epsis Education. Copyright © 2002 Thomson Advanced Therapeutics Communications? (ATC) and Vanderbilt University School of Medicine. All rights reserved.,抗生素在膿毒癥治療中的作用,預后：阻斷病情的進展,,適當的抗生素治療使病死率下降10%-15%；病死率仍達28%-50

12、%,嚴重全身性感染(severe sepsis),死亡(death),,感染(infection),激活炎癥/凝血系統(tǒng)(sepsis),,,,適當的抗生素治療可以降低革蘭陰性菌感染的病死率,Bochud P-Y et al. Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.,,<0.001,49%(47-51%),28%(22-32%),<0.001,29%(23-31%),10%(0-13

13、%),非致死,<0.001,67%(63-72%),42%(39-45%),最終致死,NS,85%(71-100%),84%(80-86%),迅速致死,P值,非適當抗生素治療的病死率（范圍）,適當抗生素治療的病死率（范圍）,基礎疾病,,,總計,預后：挽救生命,,,,,多項預后指標：挽救生命，縮短住院時間，改善成本效益比,Death (%),HOS LOS,百分比,病例對照分析46例耐藥菌感染病例*與113例敏感菌

14、感染病例**相匹配根據感染部位及感染前住院日進行匹配耐藥菌感染與敏感菌感染：$79,300 vs. $40,400,Cosgrove SE et al. Arch Intern Med 2002;162:185-190.,* 連續(xù)培養(yǎng)的對三代頭孢菌素耐藥的腸桿菌分離株** 連續(xù)培養(yǎng)的對三代頭孢菌素敏感的腸桿菌分離株,預后：挽救生命，縮短住院日，改善成本效益比,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10

15、,15,20,25,30,35,,,Resistant*,,Susceptible**,P = 0.06,P < 0.001,對預后的影響：住院日,33例耐藥菌感染病例與66例非耐藥菌感染病例，致病菌種類、感染部位和感染日期相匹配與對照組相比，病例組患者住院日的中位數明顯延長：分別為7天和11天（比數比1.76；95% CI 1.17-2.64; P= 0.01）,Lautenbach E et al. Clin Infect

16、 Dis 2001;32:1162-1171.,預后：縮短住院日,對預后的影響：醫(yī)療費用,與對照組相比，病例組患者醫(yī)療費用的中位數增加2.9倍 (95% CI： 1.76-4.78; P<0.001),Lautenbach E et al. Clin Infect Dis 2001;32:1162-1171.,預后：改善成本效益,在ICU接受起始不適當治療的重癥感染患者的病死率*,起始適當治療,起始不適當治療,*病死

17、率指總死亡率或感染相關死亡率Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.Kollef MH et al. Chest 1999; 115:462-474Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.

18、Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0%,20%,40%,60%,80%,100,%,,,病死率*,Effect of Antibiotics on Survival from Sepsis acquired in the community,Ve

19、lles; Chest 2003,抗生素在膿毒癥治療中的作用,我國小兒肺炎病死率下降與抗生素早期使用有關Bang et al ( in rural India )： healthcare workers gave a 5-day course of oral co-trimoxazole and intramuscular gentamicin to neonates with signs of sepsis. neonatal s

20、epsis mortality decreased from 16% to 3%. （Lancet 1999; 354:1955–1961）早期發(fā)現(xiàn)、早期明確病原，早期適當的抗生素治療（細菌與真菌)及病灶的清除起到關鍵作用早期適當抗生素治療可以使大多數患者（50%以上）避免發(fā)展為嚴重全身性感染，早期適當抗生素治療可以明顯降低重癥sepsis病死率（雖然不能100%避免死亡）抗生素每延遲1小時severe sepsis病死率增加7.

21、6%(Crit Care Med 2006; 34:1589–1596)肺炎病死率也明顯增加（Meehan等在一個前瞻性多中心超過14000例患者參與的研究中強調了首劑抗生素使用時間<8ｈ可以降低ＣＡＰ30天的病死率15%）,抗生素治療需要考慮的因素,適當治療需要考慮的因素（3D或3R原則）微生物學資料（感染部位、院內或院外感染、流行病學資料，病原評估及可能的敏感抗生素）病情輕重判斷（決定經驗治療的策略和抗生素的選擇）單藥

22、治療與聯(lián)合治療（協(xié)同作用與覆蓋不同的病原、提高治療成功率）藥物劑量和用藥間隔（PK/PD，濃度依賴和時間依賴）組織滲透性（藥物到達靶部位，如肺炎要求肺組織濃度高，腦炎應能透過血腦屏障等）用藥時機（早期應用）毒性（考慮可能的副作用）產生耐藥的危險性：用藥前和用藥后，選擇對耐藥性影響最小的藥物；注重門診抗生素治療對住院患者抗生素耐藥的影響既往使用的抗生素經驗性治療（治療開始前病原不明確，采集標本很重要）針對性治療（病原明確）

23、：決定治療成功率,Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138. Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155.,Major Risk factors for mortality other than antibiotic treatment in patients with gram-negative bacteremiaa (Leib

24、ovici 2004)Risk factor Survivors (n =1,652) Patients who died(n =513)Age (yr)b 60 74Underlying disorder (% of patients)Antibiotic treatment 33.5 49.3Steroid treatment 12.1

25、21.6Neutropenia 8.6 14.1Overt malignancy 20.9 32.0Hospital infection (% of patients) 33.4 54.8Unknown bacteremia (% of patients)16.8 33.7Pseudomonas sp. (% of patients) 13.9 22

26、.0Septic shock (% of patients) 3.2 32.8 a All comparisons are statistically significant (P # 0.0001). b Values are medians.,Independent risk

27、 factors for mortality for 136 patients with Pseudomonas aeruginosa bacteremiaRisk factor OR (95% CI) PIneffective definitive antibiotic treatment11.68 (2.51-54.38 ) 0 .002Ineffective

28、 empirical antibiotic treatment 4.61 (1.18-18.09) 0 .028Presentation with septic shock45.37 (10.19-201.93) <.001Pneumonia11.43 (2.60-50.19) 0.001Increasing APACHE II scorea 1.31 (1.15-1.

29、50) <.001NOTE.     Multivariate analysis using logistic regression model.      a Per 1 point increase in score.,Pseudomonas aeruginosa Bacteremia: Risk Fact

30、ors for Mortality and Influence of Delayed Receipt of Effective Antimicrobial Therapy on Clinical Outcome Cheol-In Kang et al. Clin Inf. Dis Oct 2003,Kollef MH. Clin

31、 Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.,不適當治療更容易發(fā)生在對抗生素耐藥的情況下，而耐藥微生物與不適當治療之間關系密切（改編自Kollef）,不適當治療是抗生素耐藥造成的嗎？,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,40,,,,,,,,% VAP不適當治療的比例,,,肺炎克雷伯氏菌,銅綠假單孢菌,不動桿菌屬,其它,金黃色

32、葡萄球菌,細菌耐藥是治療失敗的重要因素,肺炎鏈球菌等耐藥問題日趨嚴重（ β內酰胺類及大環(huán)內酯類）ESBLs-超廣譜β內酰胺酶AmpC金屬酶(碳氫霉烯酶)MDR-多重耐藥不動桿菌及綠膿桿菌耐藥及泛耐陽性球菌如腸球菌、葡萄球菌的耐藥（MRSA),各部位感染的常見病原,肺炎：CAP：肺鏈、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金葡球菌、大腸桿菌等，非典型菌；HAP:綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、不動桿菌類、金葡球菌等（耐藥更多）化膿性

33、腦膜炎：腦膜炎雙球菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、大腸桿菌、溶血性鏈球菌、葡萄球菌等泌尿系感染：G-桿菌為多（大腸、變形、克雷伯、綠膿桿菌等），腸球菌、葡萄球菌少消化系統(tǒng)感染： G-菌為多，厭氧菌，腸球菌、葡萄球菌等皮膚或軟組織感染：G+球菌多，厭氧菌等血流感染（菌血癥）：金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎鏈球菌及綠膿桿菌 等,Baseline Microbiology from a large Septic shock study

34、,Primary Sites of Infection in a recent large study of Septic shock,Percent of Patients,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Placebo N=840,Drotrecogin Alfa,(activated) N=850,Other,Skin,Blood,Urinary,Tract,Int

35、ra-,Abdominal,Lung,Site of Infection,,常見病原的抗生素選擇,肺炎鏈球菌： PSSP首選青霉素 PISP首選大劑量青霉素或阿莫西林 PRSP首選頭孢曲松、頭孢噻肟、萬古霉素 流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌： 首選阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦 備選2-3代頭孢菌素或新一代大環(huán)內酯類 葡萄球菌： MSSA、MSCNS首選苯唑青霉素、氯唑青霉素， 備選1-2代頭孢菌素 MRS

36、A、MRCNS 首選萬古霉素或替考拉寧或利奈唑胺 或聯(lián)用利福平,腸桿菌科細菌（大腸桿菌、肺克、變形桿菌等）：不產ESBLS菌首選頭孢他啶、頭孢哌酮、替卡西林/克拉維酸、派拉西林/三唑巴坦等產ESBLS菌首選亞胺培南、美羅培南、帕尼培南產AmpC酶可首選頭孢吡肟銅綠假單胞菌：輕度者首選頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、派拉西林/三唑巴坦等危重者宜抗生素聯(lián)合治療，頭孢類或碳青霉烯類聯(lián)合氟喹諾酮或丁胺卡那（交代家長）,常見病原

37、的抗生素選擇,常見病原的抗生素選擇,B族鏈球菌： 首選大劑量青霉素、阿莫西林、氨芐西林厭氧菌： 首選青霉素聯(lián)用克林霉素或甲硝唑，或阿莫西林、氨芐西林李司特菌： 阿莫西林、氨芐西林軍團菌： 首選大環(huán)內酯類，可聯(lián)用利福平百日咳桿菌、肺炎支原體、衣原體： 首選大環(huán)內酯類，8歲以上可選多西環(huán)素,重癥治療原則-降階梯治療,第一階段應用最廣譜的抗生素治療以改善病人預后 （降低病死率，防

38、止器官功能障礙，并縮短住院時間）第二階段注重“降級”換用相對窄譜的抗菌方案以減少耐藥性發(fā)生，并優(yōu)化成本效益比,可能從降階梯治療中獲益的患者,嚴重感染的危重病患者（severe sepsis)例如患有下列疾病的患者：醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)呼吸機相關性肺炎(VAP)菌血癥嚴重全身性感染嚴重社區(qū)獲得性肺炎腦膜炎在目前細菌耐藥非常普遍的情況下，不應“保留”廣譜抗生素（危及生命的患者）,降階梯治療（重拳出擊）,一旦懷疑存在嚴

39、重感染，應立即開始經驗性廣譜抗生素治療應確保選擇的抗生素覆蓋所有可能的致病菌,Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474. Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.,,Trouillet J-L et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539.,根據當地藥敏資料優(yōu)化危重病患

40、者的聯(lián)合治療,所有患者均接受機械通氣7天或以上，既往曾使用抗生素,氨曲南+阿米卡星+萬古霉素,哌拉西林-他唑巴坦+阿米卡星+萬古霉素,頭孢他啶+阿米卡星+萬古霉素,亞胺培南+阿米卡星+萬古霉素,敏感性(% ),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,50,60,70,80,,,,90,,,,100,考慮“降級”的抗菌方案時的一般原則,確定致病菌，并了解其敏感性；認識現(xiàn)有微生物學實驗室支持系統(tǒng)的局限性（例如，得到藥敏結果所需的

41、時間）根據致病菌的藥敏報告評估并修正起始的抗生素治療方案根據患者病情改善的情況，對起始的治療方案是否恰當作出判斷根據患者的自身因素以及臨床反應個體化確定治療的療程,Singh N et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505-511.Dennesen PJW et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1371-1375.Ibrahim

42、EH et al. Chest 2000;118:146-155.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.,選擇藥物的藝術,平衡,證據證實的問題：不適當治療導致病死率增加,理論上的困難抉擇：有關廣譜抗生素治療對耐藥性影響的顧慮,,,Evans RS et al. N Engl J Med 1998;338:232-238.Gruson D et al. Am J Respir Cr

43、it Care Med 2000;162:837-843. Raymond DP et al. Crit Care Med 2001;29:1101-1108.,Copyright © 2003 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. All rights reserved. 2-04 TEN 2002-W-9397-SSVISIT US ON THE WO

44、RLD WIDE WEB AT http://www.merck.com,指南關于感染控制的部分（重癥）,明確診斷抗菌藥物治療前應首先進行及時的微生物培養(yǎng)，以確定感染源和病原體（血、尿、便、腦脊液、呼吸道分泌物、膿腫液等），但不能因檢查而延誤治療至少要獲得兩份血培養(yǎng),其中一份經外周靜脈抽取,另一份經血管內每個留置導管抽取, 除非導管是在近期(＜48h)留置的 必要時應迅速采用其他診斷性檢查(CT、彩超等)明確感染(1C),Surv

45、iving sepsis campaign:International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008.Crit Care Med 2008,36:296-327.,指南關于感染控制的部分（重癥）,抗菌藥物的應用在認識到發(fā)生感染性休克(1B)和尚無休克的嚴重全身性感染(1D)的最初1h內，應該盡可能早地靜脈輸注抗菌藥物。在應用抗菌藥物前應

46、該進行適當的培養(yǎng),但不能因此而延誤抗菌藥物的應用(1D) 重錘猛擊的經驗性治療（覆蓋可能的細菌/真菌）,良好的組織穿透性(1B)每日再評估(1C)，了解療效，防止耐藥、毒性，減少費用對已經或可能由假單孢菌感染引起者應該聯(lián)合應用抗菌藥物(2D),Surviving sepsis campaign:International guidelines for management of severe sepsis and septic s

47、hock:2008.Crit Care Med 2008,36:296-327.,指南關于感染控制的部分（重癥）,抗菌藥物的應用伴有中性粒細胞減少者應經驗性聯(lián)合應用抗菌藥物(2D)經驗性應用抗菌藥物的時間不宜超過3~5d,根據微生物培養(yǎng)結果和臨床反應評估療效,改為目標性治療(2D)療程7~10d;臨床反應較慢、感染灶無法引流或免疫缺陷者可能需要延長療程(1D)如證實是由非感染因素引起, 應該立即停用，防止誘導出耐藥菌感染或藥物副

48、作用(1D),Surviving sepsis campaign:International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008.Crit Care Med 2008,36:296-327.,指南關于感染控制的部分（重癥）,控制感染源由于某些特定解剖部位的感染(如壞死性筋膜炎、彌漫性腹膜炎、膽管炎、腸梗死)需要盡快明確或排除（1C), 要在病

49、后的最初6h內完成(1D) 在此基礎上,對所有表現(xiàn)為嚴重全身性感染者都應尋找可通過干預措施治療的感染源,尤其是膿腫和局部感染灶的引流、感染壞死組織的清創(chuàng)、潛在感染器械的去除或即將發(fā)生感染的微生物污染源的去除(1C),Surviving sepsis campaign:International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008.Crit C

50、are Med 2008,36:296-327.,指南關于感染控制的部分（重癥）,控制感染源如感染的胰腺周圍壞死組織是潛在的感染源,則應等待有活力和無活力組織的分界比較明顯以后再進行處理(2B)當需要采取干預措施處理感染源時,應該選擇對生理功能影響最小、損傷最小的有效手段,如膿腫可經皮引流而不是外科手術(1D)如血管內器械是嚴重全身性感染或感染性休克可能的感染源,則在建立其他靜脈通道后迅速去除這些器械(1C),Surviving

51、sepsis campaign:International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008.Crit Care Med 2008,36:296-327.,小結,抗生素仍然是最關鍵的治療措施（包括病灶清除）及時有效, 廣譜不同病人選擇不同抗生素耐藥問題（尤重癥）病原明確時要調整抗生素相當數量膿毒癥無病原學陽性培養(yǎng)結果，但仍要給抗生